хронична

Хемостазата е процес за спиране на кървенето, който изисква координирани дейности на съдови, тромбоцитни и плазмени фактори. При нормални условия нараняването на кръвоносните съдове ще задейства ендотелните клетки, за да отделят фактори, които насърчават адхезията и активирането на тромбоцитите. Първо, тромбоцитите се свързват с фактора на фон Вилебранд (vWF), секретиран от ендотелните клетки чрез vWF рецептори. След това прикрепените тромбоцити се подлагат на фактори за дегранулация и освобождаване като серотонин, който причинява съдова констрикция. Активираните тромбоцити освобождават и други медиатори, за да привлекат допълнителни тромбоцити за агрегиране в местата на нараняване. Повърхността на тромбоцитите има фибриногенни рецептори, чрез които фибриногените свързват съседни тромбоцити. Тромбоцитите допълнително ще активират коагулационните фактори в плазмата и ще превърнат протромбина в тромбин. След това тромбинът превръща фибриногена във фибрин, а фибриновите нишки свързват агрегираните тромбоцити, за да образуват кръвен съсирек. 1 В този процес тромбоцитите играят критична роля и дефицитът в броя или функцията на тромбоцитите може да причини неконтролирано кървене. Тромбоцитопенията, намаляване на броя на тромбоцитите, е едно от най-честите хематологични нарушения, свързани с прекомерно кървене.

Има две основни причини за тромбоцитопения: намалено производство и повишено разграждане на тромбоцитите. Много заболявания могат да доведат до намалено производство на тромбоцити в костния мозък. Например, миелодиспластичните синдроми, които се характеризират с дефект в хематопоезата, често причиняват нисък брой тромбоцити, както и функционално и морфологично анормални тромбоцити в периферната кръв. 2 Чернодробната цироза също може да причини тромбоцитопения, тъй като черният дроб е основният орган, произвеждащ тромбопоетин (TPO). TPO стимулира производството и диференциацията на мегакариоцитите и е необходим за производството на тромбоцити. 3 Някои лекарства като лекарства за химиотерапия могат да причинят тромбоцитопения, като инхибират пролиферацията на хематопоетични родословни клетки. 4

Увеличеното разрушаване на тромбоцитите е друга основна причина за тромбоцитопения в клиничните условия. Лекарства като хепарин, често използван антикоагулант, могат да предизвикат имунен отговор. Получените антитела могат да насочат тромбоцитите към унищожаване. 5 При определени болестни състояния дисеминираната интраваскуларна коагулация (DIC) причинява образуване на кръвни съсиреци в малките кръвоносни съдове на тялото, което ще изразходва тромбоцитите и факторите на съсирването в кръвта. В резултат на това DIC често се свързва със сериозно вътрешно и външно кървене. 6

Патогенеза на бъбречна недостатъчност

Бъбречната недостатъчност е сред онези състояния, които са свързани с тромбоцитопения. Епидемиологичните проучвания показват, че както острата, така и хроничната бъбречна недостатъчност са свързани с анемия и тромбоцитопения. 7 Острата бъбречна недостатъчност е бързо намаляване на бъбречната функция, което води до значително повишаване на серумния креатинин и BUN. Неспособността на бъбреците да елиминират отпадъците е свързана с висок процент на смъртност. Хроничната бъбречна недостатъчност е прогресивна загуба на бъбречна функция и пациентите с хронична бъбречна недостатъчност обикновено завършват с хемодиализа. Известно е, че пациентите в различен стадий на хронична бъбречна недостатъчност показват много аномалии в хемостазата. 8 Тези пациенти имат повишен риск както от тромботични събития, така и от кървене. Хроничната бъбречна недостатъчност може да бъде вторична по отношение на други заболявания като диабет тип 2. С нарастващия брой пациенти с диабет тип 2 е важно да се оцени свързаните с бъбречните заболявания хемостатични нарушения. В следващото изследване на случая е представена тежка тромбоцитопения, рефрактерна на трансфузия при пациент в краен стадий на бъбречна недостатъчност.

Представяне на казус за краен стадий на бъбречно заболяване

65-годишен мъж афроамериканец с краен стадий на бъбречно заболяване е приет в болницата заради голяма коремна маса и кървене. Четири месеца преди това е установено, че този пациент има тазова маса и биопсията показва кръв и некротични остатъци в масата. По това време диагнозата беше втечняващ хематом. Той се беше върнал в болницата един месец преди това за натрупване на течност в перитонеалната кухина (асцит). Около 400 ml мътна течност бяха отстранени и два различни дифтероида израснаха от течността, което предполага инфекция. В съответствие с тази диагноза, пациентът първоначално е имал 25 × 103/ml WBC, но бързо е спаднал до нормалните граници след лечението.

По време на постъпването си в болницата пациентът имаше няколко периода на тромбоцитопения, но тромбоцитите му бяха нормализирани след преливане и той беше изписан с дренажи на място. Пациентът не е имал температура, втрисане или изпотяване. Той беше на Augmentin и получаваше хемодиализа. При последното приемане пациентът отново започна да кърви и нивата на Hgb и тромбоцитите му бяха критично ниски (маса 1). Подозира се, че индуцирана от хепарин тромбоцитопения (HIT) и HIT екранът е положителен, но анализът за освобождаване на серотонин е отрицателен. Оттогава беше диализиран без хепарин. Пациентът е имал известно кървене от местата за източване, но CT сканирането не е изолирало други източници на кървене. Количеството кървене от местата за източване изглежда не е достатъчно, за да обясни падането на Hgb и тромбоцитите му.

маса 1. CBC профил на пациента и параметри на коагулация при приема (ден 1) и в последния ден (ден 10).

Пациентът получи две единици тромбоцити, една единица FFP и една единица RBC през първия ден. Трансфузиите удвоиха броя на тромбоцитите му, но не успяха да изведат червените си кръвни клетки (Фигура 1), което показва, че той все още кърви. DIC също е бил заподозрян при пациента. Стойността на D-димера и нивото на фибриноген бяха определени на втория ден. Той имаше повишен D-димер (2,95 mg/ml), но нормален фибриноген (415 mg/dL). Неговите PT и aPTT бяха леко повишени, но INR беше нормално (маса 1). Броят на тромбоцитите на пациента бързо спада през следващите няколко дни.

На 4 ден той получи две единици тромбоцити и две единици FFP, но това доведе до броя на тромбоцитите му само временно. Броят на тромбоцитите му продължава да спада въпреки ежедневната трансфузия на тромбоцити и FFP (Фигура 1). Неговият CBC профил на ден 10 е подобен на този на ден 1, с още по-ниско ниво на тромбоцити (маса 1). Пациентът разви дихателен дистрес поради претоварване на обема и това в крайна сметка доведе до спиране на дишането. Пациентът почина на 11 ден.

Фигура 1. Броят на червените кръвни клетки и тромбоцитите на пациента през 10-дневен период. Стрелките показват трансфузия и количество (единица).

През този 10-дневен период еритроцитите и Hgb на пациента бяха ниски, но стабилни, докато нивото на тромбоцитите му непрекъснато намаляваше. За разлика от предишните му прием в болница, този път неговата тромбоцитопения не е устойчива на FFP и кръвопреливане на тромбоцити.

Анализ на казус

Тромбоцитопения често се наблюдава при пациенти на хемодиализа. Тъй като хепаринът е най-често използваният антикоагулант по време на диализа, индуцираната от хепарин тромбоцитопения (HIT) е проблем при пациентите на диализа. Доказано е, че един процент до пет процента от пациентите, изложени на хепарин, могат да развият ХИТ. 9-11 Има два вида ХИТ: непатогенни и патогенни. Анализът за антитела срещу HIT обикновено открива и двата вида HIT. Непатогенният HIT не причинява тромбоцитопения въпреки наличието на антитела срещу HIT, докато патогенният HIT може да има катастрофални последици.

Хепаринът се свързва с PF4 и комплексът хепарин-PF4 е имуногенен, което индуцира експресията на IgG, както и IgA и IgM антитела срещу хепарин-PF4 комплекса. Въпреки че тези антитела могат да унищожат тромбоцитите и да доведат до тромбоцитопения, HIT рядко се свързва с кървене.5 В съответствие с това схващане, пациентът в този случай има положителен резултат от HIT антитела и нисък брой на тромбоцитите, но кървенето му не е видно. Всъщност HIT често се свързва с тромбоемболични прояви, включително венозна тромбоза и инфаркт на миокарда.5 Това се дължи на факта, че хепаринът има тенденция да причинява самоагрегация и активиране на тромбоцитите. Доказано е, че хепаринът взаимодейства с интегрини на повърхността на тромбоцитите и това взаимодействие може да доведе до самоагрегация на тромбоцитите. 12 В допълнение, хепаринът може да причини дегранулация на тромбоцитите, което активира тромбоцитите. 13 Това може да обясни свързаното с HIT съсирване на екстракорпоралната верига при пациенти на диализа. 14 Не е ясно дали този пациент е развил тромбоза; обаче няма съобщения за съсирване в диализните му тръби.

В този случай само HIT може да не е достатъчен, за да обясни критично ниския брой тромбоцити. Съобщава се, че средното намаляване на броя на тромбоцитите при пациенти с HIT е около 12%. 15 Този пациент е имал много ниско ниво на тромбоцити, дори след като е бил диализиран без хепарин. Тромбоцитопенията също е свързана с биосъвместими мембрани, използвани при хемодиализа. При хемодиализа активирането на комплемента може да доведе до тромбоцитопения 16 и е доказано, че целулозната мембрана активира комплемента. 17 Освен това стерилизацията с електронен лъч на мембраната на полисулфоновата диализа също е свързана с тромбоцитопения. 18 Въпреки че не е ясно какъв тип диализна мембрана и метод за стерилизация са били използвани при този пациент, възможно е диализното оборудване да е допринесло за намаления брой тромбоцити на пациента.

Освен външните фактори, които причиняват тромбоцитопения, физическото състояние на пациента е може би най-важният фактор. Анемия и тромбоцитопения са установени при пациенти с остра и хронична бъбречна недостатъчност. 7,19 Производството на червени кръвни клетки се стимулира от еритропоетин (ЕРО), а бъбреците са източникът на секреция на ЕРО. При пациенти с хронична бъбречна недостатъчност дефицитът в производството на ЕРО е основната причина за развитието на анемия. Анемията при този пациент може да бъде комбинирана последица от дефицит на ЕРО и кървене. За производството на тромбоцити неговият стимулатор, TPO, се произвежда по същество от черния дроб, но се произвежда и от бъбреците. Следователно би било разумно да се очаква дефицит на TPO при пациенти с хронична бъбречна недостатъчност. Изглежда обаче, че дефицитът на TPO поради бъбречна недостатъчност е незначителен като причина за тромбоцитопенията. 21 Всъщност серумното ниво на TPO е повишено при пациенти на диализа. 21 Независимо от това, мегакариоцитите са намалени в костния мозък на пациенти с бъбречна недостатъчност, което показва дефицит в производството на тромбоцити, въпреки че молекулярните механизми не са ясни.

Функцията на тромбоцитите при пациенти с хронична бъбречна недостатъчност също е застрашена. При нормални условия се секретират ADP и серотонин, за да привлекат повече тромбоцити. При пациенти с бъбречна недостатъчност, техните тромбоцитни гранули имат намалени нива на ADP и серотонин. 22 Анемията може допълнително да влоши разстройството на кървенето, тъй като червените клетки освобождават ADP и улесняват контакт на тромбоцитите със субендотел на мястото на увреждане. 23.

Като цяло, при пациенти с хронична бъбречна недостатъчност броят на тромбоцитите и тяхната функция са намалени. Уникалното в случая е, че тромбоцитопенията не е устойчива на масивна трансфузия на тромбоцити. Ако това се дължи на непрекъснатото кървене, тогава може да се очаква, че RBC и Hgb на пациента също драстично намаляват. Всъщност неговите CBC профили показват, че броят на останалите клетки е доста стабилен и не се забелязва масивно кървене. Тези резултати предполагат, че прелитите тромбоцити са били или унищожени, или консумирани бързо. DIC е често срещана причина за изчерпването на факторите на коагулация и тромбоцитите, като по този начин причинява тромбоцитопения и кървене. При този пациент се подозира DIC.

Диагнозата на DIC обаче остава трудна. Повишеното ниво на D-димера е един от диагностичните елементи за DIC. D-димерът на пациента е бил над нормалния диапазон, когато е бил приет в болницата. Въпреки това, само D-димерът може да не е достатъчен за диагностика на DIC. Проучване показа, че 70% до 90% от хоспитализираните пациенти без DIC също имат D-димерни стойности, по-големи от горната граница на референтния интервал. 24 Това проучване предполага прекъсване от 8,2 mg/ml, за да „управлява” диагнозата DIC. търпелив. Тъй като факторите на коагулация се изчерпват при DIC, удълженото протромбиново време (PT) и активираното частично тромбопластиново време (aPTT) често са свързани с DIC. Продължителен PT или aPTT е наблюдаван при 95% от пациентите с DIC.25,26. Пациентът в този случай е имал леко удължен PT (15.2 sec) и aPTT (36.2 sec), но нормален INR (1.2). Освен това неговият фибриноген е в нормални граници. Отново тези резултати предполагат, че DIC може да не е основно усложнение при този пациент. В обобщение, тромбоцитопенията при този пациент вероятно е комбинирана последица от консумацията и разрушаването на тромбоцитите, както и кървенето.

Заключение

Пациентите с хронична бъбречна недостатъчност могат да развият тежка тромбоцитопения и дисфункция на тромбоцитите, както и кървене. Освен това, тези състояния могат да бъдат огнеупорни към трансфузия. Механистичните изследвания, епидемиологично проучване и доклад за случаи на хемостатични нарушения, причинени от бъбречни заболявания, могат да ни помогнат да разберем основните механизми и да разработим стратегии за лечение.

ПРЕПРАТКИ

  1. McKenzie SB. Клинична лабораторна хематология 2-ро изд. Ню Йорк: Pearson, Inc. 2009.
  2. Foran JM, Shammo JM. Клинично представяне, диагностика и прогноза на миелодиспластични синдроми. Am J Med. 2012; 125: S6-13.
  3. Giannini EG, Savarino V. Тромбоцитопения при чернодробни заболявания. Curr Opin Hematol. 2008; 15: 473-480.
  4. Bodensteiner DC, Doolittle GC. Неблагоприятни хематологични усложнения на противоракови лекарства. Клинично представяне, управление и избягване. Drug Saf. 1993; 8 (3): 213-224.
  5. Lovecchio F. Индуцирана от хепарин тромбоцитопения. Clin Toxicol (Phila). 2014; 52 (6): 579-583.
  6. Hossain N, Paidas MJ. Дисеминирана вътресъдова коагулация. Семин Перинатол. 2013; 37 (4): 257-266.
  7. Dorgalaleh A, Mahmudi M, Tabibian S, et al. Анемия и тромбоцитопения при остра и хронична бъбречна недостатъчност. Int J Hematol Oncol Стволови клетки Res. 2013; 7 (4): 34-39.
  8. Jalal DI, Chonchol M, Targher G. Нарушения на хемостазата, свързани с хронично бъбречно заболяване. Semin Thromb Hemost. 2010; 36 (1): 34-40.
  9. Asmis LM, Segal JB, Plantinga LC, et al. Индуцирани от хепарин антитела и сърдечно-съдов риск при пациенти на диализа. Thromb Haemost. 2008; 100 (3): 498-504.
  10. Yamamoto S, Koide M, Matsuo M, et al. Индуцирана от хепарин тромбоцитопения при пациенти на хемодиализа. Am J Kidney Dis. 1996; 28 (1): 82-85.
  11. Matsuo T, Kobayashi H, Matsuo M, et al. Честота на комплексните антитела срещу хепарин-PF4 (антитела HIT) при уремични пациенти на хронична интермитентна хемодиализа. Патофизиол Haemost тромб. 2006; 35 (60: 445-450.
  12. Sobel M, Fish WR, Toma N, et al. Хепаринът модулира интегриновата функция в човешките тромбоцити. J Vasc Surg. 2001; 33 (3): 587-594.
  13. Gritters M, Borgdorff P, Grooteman MP, et al. Активиране на тромбоцитите при клинична хемодиализа: НМГ като основен фактор за биологичната несъвместимост? Нефрол Dial трансплантация. 2008; 23 (9): 2911-2917.
  14. Syed S, Reilly RF. Индуцирана от хепарин тромбоцитопения: бъбречна перспектива. Nat Rev Nephrol. 2009; 5 (9): 501-511.
  15. Luzzatto G, Bertoli M, Cella G, Fabris F, Zaia B, Girolami A. Брой на тромбоцитите, антитела срещу хепарин/тромбоцит фактор 4 и инхибитор на плазмения антиген на инхибитора на тъканния фактор при хронична диализа. Thromb Res. 1998; 89 (3): 115-122.
  16. Hakim RM, Schafer AI. Активиране на тромбоцитите, свързано с хемодиализа и тромбоцитопения. Am J Med. 1985; 78 (4): 575-580.
  17. Muir KB, компактдиск Packer. Тромбоцитопения в условията на хемодиализа с използване на биосъвместими мембрани. Дело Rep Med. 2012; 2012: 358024.
  18. Kiaii M, Djurdjev O, Farah M, Levin A, Jung B, MacRae J. Използване на стерилизирани с електронни лъчи мембрани за хемодиализа и риск от тромбоцитопения. ДЖАМА. 2011; 306 (15): 1679-1687.
  19. Gafter U, Bessler H, Malachi T, Zevin D, Djaldetti M, Levi J. Брой на тромбоцитите и тромбопоетична активност при пациенти с хронична бъбречна недостатъчност. Нефрон. 1987; 45 (3): 207-210.
  20. Sungaran R, Markovic B, Chong BH. Локализация и регулиране на експресията на тромбопоетин mRNa в човешки бъбреци, черен дроб, костен мозък и далак, използвайки in situ хибридизация. Кръв. 1997; 89 (1): 101-107.
  21. Ando M, Iwamoto Y, Suda A, Tsuchiya K, Nihei H. Нови прозрения за тромбопоетичния статус на пациенти на диализа чрез оценка на мегакариоцитопоезата в костния мозък и на ендогенните нива на тромбопоетин. Кръв. 2001; 97 (4): 915-921.
  22. Di Minno G, Martinez J, McKean ML, De La Rosa J, Burke JF, Murphy S. Тромбоцитни дисфункции при уремия. Многостранен дефект, частично коригиран чрез диализа. Am J Med. 1985; 79 (5): 552-559.
  23. Kaw D, Malhotra D. Тромбоцитна дисфункция и краен стадий на бъбречно заболяване. Semin Dial. 2006; 19 (4): 317-322.
  24. Lehman CM, Wilson LW, Rodgers GM. Аналитично валидиране и клинична оценка на STA LIATEST имунотурбидиметричен D-димерен тест за диагностика на дисеминирана интраваскуларна коагулация. Am J Clin Pathol.2004; 122 (2): 178-184.
  25. Chakraverty R, Davidson S, Peggs K, Stross P, Garrard C, Littlewood TJ. Честотата и причината за коагулопатиите в популация от интензивно лечение. Br J Хематол. 1996; 93 (2): 460-463.
  26. MacLeod JB, Lynn M, McKenney MG, Cohn SM, Murtha M. Ранната коагулопатия предсказва смъртност при травма. J Травма. 2003; 55 (1): 39-44.

Xiaoming Yang, PhD, MLS (ASCP), служи като учен от медицинска лаборатория в медицински център Dorn VA в Колумбия, SC.

Флойд Йозефат, EdD, MT (ASCP), е преподавател в Програмата за клинична лаборатория в Университета на Алабама в Бирмингам.