Резюме

Накратко За пациенти с диабет тип 2, които се нуждаят от допълнителна терапия към метформин плюс базален инсулин, агонистите на GLP-1 рецепторите могат да бъдат благоприятна възможност, тъй като те ефективно управляват глюкозата след хранене, намаляват телесното тегло и имат общ благоприятен профил на безопасност в сравнение с други агенти . Като се има предвид широката гама от терапевтични комбинации, налични за лечение на диабет тип 2, здравните специалисти трябва да си партнират с пациентите, за да определят най-добрия избор въз основа на индивидуалния начин на живот на пациентите, ресурси и цели на лечение.

възможности

Общи препоръки на ADA/EASD за лечение на диабет тип 2 (1). DPP-4-i, DPP-4 инхибитор; Fx’s, фрактури; GLP-1-RA, GLP-1 рецепторен агонист; СН, сърдечна недостатъчност; SU, сулфонилурейно производно.

a Помислете за започване на този етап при пациенти с много високо ниво на А1С (напр. ≥9%).

b Помислете за бързодействащи, несулфонилурейни секретагоги (меглитиниди) при пациенти с нередовен график на хранене или които развиват късна постпрандиална хипогликемия на сулфонилурейни продукти.

c Обикновено базален инсулин (NPH, гларгин или детемир) в комбинация с неинсулинови средства.

d Някои неинсулинови средства могат да продължат с инсулин. Помислете да започнете на този етап, ако пациентът има тежка хипергликемия (≥300-350 mg/dL; ниво на A1C ≥10.0−12.0%) със или без катаболни характеристики (например загуба на тегло или кетоза).

Насочване на плазмата на гладно срещу плазмената глюкоза след хранене

Ефектите от различните лечения върху плазмената глюкоза на гладно (FPG) спрямо постпрандиалната плазмена глюкоза (PPG) трябва да се вземат предвид при определяне на подходящ режим на лечение. Нормализирането на нивата на FPG и PPG обикновено е необходимо, за да могат пациентите да постигнат целите на A1C (4,5).

При пациенти с нива на A1C> 7,0%, които приемат перорални антидиабетни лекарства (OAD), повишената FPG е основният фактор за общата хипергликемия (5,6). Въпреки че метформинът е традиционната първоначална OAD терапия при диабет тип 2, често не е достатъчно, за да се поддържа гликемичният контрол в дългосрочен план. Добавят се допълнителни OAD и неинсулинови инжекции и прогресиращата β-клетъчна недостатъчност често води до необходимост от инжекции с инсулин.

Започването на базален инсулин често е първата стъпка в инсулиновата терапия. Когато се оптимизира, терапията с базален инсулин подобрява FPG, но обикновено няма да осигури адекватен PPG контрол (5). Следователно, когато пациентите не успеят да постигнат гликемични цели на базалния инсулин, разумно е да помислите за добавяне на лечение, което селективно насочва PPG. Терапии като инсулин по време на хранене, тиазолидиндиони (TZD), DPP-4 инхибитори, агонисти на рецептора на глюкагон-подобен пептид-1 (GLP-1) и меглитиниди (или глиниди) осигуряват екзогенен инсулин, стимулират ендогенен инсулин, увеличават секрецията на инсулин и/или потискайте глюкагона след хранене, като по този начин подобрявате нивата на PPG (1,7–11). Инхибиторите на α-глюкозидазата също подобряват нивата на PPG, като забавят храносмилането и усвояването на чревните въглехидрати; обаче в момента те се използват рядко в клиничната практика, вероятно поради свързаните с тях стомашно-чревни (GI) ефекти (1,12).

Казус

Презентация

54-годишна бяла жена се представя с 9-годишна история на диабет тип 2 и ИТМ от 27,2 kg/m 2. Нейното ниво на LDL холестерол е 135 mg/dL, а кръвното й налягане е 148/86 mmHg. Социалната история на пациента включва забързано ежедневие, с пропуснати или късни хранения, чести вечери за бързо хранене и нередовни упражнения. Нейните лекарства включват метформин с удължено освобождаване 1000 mg два пъти дневно, глимепирид 4 mg веднъж дневно, лизиноприл 10 mg веднъж дневно, аторвастатин 10 mg веднъж дневно и гларгин 34 единици преди лягане. Лабораторните тестове показват, че нейното ниво на A1C е 7,9%, в сравнение с 7,6% преди 3 месеца. Когато за първи път й е предписан инсулин, нейното ниво на А1С е 9,8%. Той е намалял до 7,1% след започване и титриране на базалния инсулин, но сега отново се увеличава.

Управление

Тъй като този пациент не е постигнал цел A1C в диапазона от 6,5–7,0% при режим с много лекарства, включващ базален инсулин, е необходима допълнителна антихипергликемична терапия. Насоките на ADA/EASD препоръчват TZD, DPP-4 инхибитори, инхибитори на натрий-глюкоза котранспортер 2 (SGLT2) или GLP-1 рецепторни агонисти при пациенти, чийто диабет тип 2 е неконтролиран върху базалния инсулин (1). Директната прогресия към по-сложни режими на хранене плюс базален или предварително смесен инсулинов режим може да е подходяща при пациенти с тежка хипергликемия (т.е. A1C ≥9,0%).

Както при всички решения за лечение на диабет тип 2, изборът на терапия за този пациент трябва да се основава на индивидуални фактори, включително рискове от странични ефекти, лекарствени взаимодействия, разходи и вероятност за придържане към терапията (1). Изборът на лекарства с допълнителни механизми на действие също е важен за максимизиране на гликемичните ползи (1). Тъй като основният инсулин е насочен предимно към FPG, пациентите като този, които не успяват да постигнат гликемични цели на базалния инсулин, могат да се възползват от лекарства, насочени към PPG (5). Освен това трябва да се предприемат стъпки за подобряване на контрола на високото кръвно налягане и нивата на холестерола на пациента (например чрез титриране на лизиноприл до 20 mg и аторвастатин до 40 mg веднъж дневно). Също така е от решаващо значение да се отбележи, че този пациент може да се възползва от всеобхватно обучение за диабет, с акцент върху интервенции в начина на живот, които включват по-добър избор на храна, умерен размер на порциите, постоянен прием на въглехидрати и повишена физическа активност.

Възможни допълнения към терапията с базален инсулин

TZD, които обикновено се предписват като пиоглитазон, са препоръчани за употреба в комбинация с инсулин, тъй като подобряват инсулиновата чувствителност и са свързани с нисък риск от хипогликемия (1,2,13). TZD са подходящи опции за пациенти с инсулинова резистентност, метаболитен синдром или неалкохолна мастна чернодробна болест (13). Повечето от антихипергликемичните ефекти, свързани с TZD, обаче са резултат от намалена FPG; тези агенти имат само леко въздействие върху PPG (13).

Анализът на риска и ползите не винаги подкрепя използването на TZD. За пациенти, които вече са с наднормено тегло, подобно на пациента в случая, представен по-горе, TZD, добавен към базалния инсулин, може да увеличи теглото и отоците, без да осигурява мощна полза след хранене (2,13). Поради това може да не е подходящ вариант за лечение. Едновременната употреба на TZD и инсулин може също да доведе до задържане на течности, повишен риск от застойна сърдечна недостатъчност и повишен риск от фрактури при жени в постменопауза. По-новите опасения относно рака на пикочния мехур не са издържани при по-нататъшно разследване (2,13,14).

DPP-4 инхибитори

DPP-4 инхибиторите могат да бъдат добър вариант като начална или допълнителна терапия към базалния инсулин, тъй като те действат предимно за намаляване на PPG (10,15). В скорошно проучване на DPP-4 инхибитора линаглиптин, добавен към базален инсулин със или без метформин и/или пиоглитазон, линаглиптин води до статистически значима, коригирана с плацебо средна промяна в A1C от изходното ниво от of0,65% (P 180 mg/dL), добавянето на инсулин по време на хранене в миналото беше традиционната опция (40). Сега се предлагат и други опции, които могат да увеличат простотата, като същевременно намалят риска от хипогликемия и наддаване на тегло.

Всъщност режимът на базален болус, използващ бързодействащи и дългодействащи аналогови инсулини, остава златният стандарт за инсулинова терапия. Премиксираните инсулинови формулировки не позволяват гъвкавост по време на хранене (41–43). Базално-болусната терапия също така предлага индивидуализиране на лечението въз основа на редовност на хранителните навици, риск от хипогликемия, предпочитания за дозиране на пациента и цена (1,40). Също така, базално-болусните режими позволяват по-лесно да се коригират дозите на инсулина, за да се оптимизира гликемичният контрол (43). Те обаче имат някои присъщи недостатъци. Те включват значително повишен риск от хипогликемия, добавяне на допълнителни калории за лечение на ниски нива на глюкоза и необходимост от често самоконтрол на кръвната глюкоза (40). Също така, потенциалът за клинично значимо наддаване на тегло от такъв режим е особено нежелан за повечето пациенти с диабет тип 2, които вече са с наднормено тегло (44).

Поради тези причини добавянето на инсулин по време на хранене може да не е предпочитана стратегия за нашия пациент. Освен това, хипогликемията е особено опасна за пациенти с други усложняващи фактори като по-напреднала възраст (45,46) или сърдечно-съдови съпътстващи заболявания (напр. Коронарна артериална болест) (47). Пациентите с диабет тип 2 и коморбидна ХБН също са изложени на повишен риск от тежка хипогликемия (48).

Дискусия

За да се приведат пациентите към гликемична цел, трябва да се контролират както FPG, така и PPG. Базалният инсулин може ефективно да контролира нивата на FPG, но ще има малък ефект върху PPG (4,5). Доста често в клиничната практика, когато пациентите са с наднормено тегло и се страхуват от хипогликемия, инхибитор на SGLT2, инхибитор на DPP-4 или агонист на GLP-1 рецептор може да бъде най-добрият вариант като допълнителна терапия към базалния инсулин.

GLP-1 рецепторните агонисти по-ефективно намаляват A1C в сравнение с DPP-4 инхибиторите, значително намаляват телесното тегло и имат по-благоприятни профили на безопасност в сравнение с други антихипергликемични средства (напр. TZD, меглитиниди и допълнителен инсулин по време на хранене) (36). В скорошно проучване ликсисенатидът, агонист на GLP-1 веднъж дневно, доведе до допълнително коригирано с плацебо 0,4% намаление на A1C спрямо изходното ниво спрямо плацебо на фона на базален инсулин със или без метформин (9). Друго проучване, проведено при пациенти с неконтролиран диабет тип 2 на инсулин гларжин, показва, че добавянето на два пъти дневно екзенатид намалява А1С спрямо изходното ниво с плацебо коригирани 0,7% (30). По този начин нашият пациент може разумно да постигне целево ниво A1C от 6,5–7,0% с оптимизиране на настоящия си режим и добавяне на агонист на GLP-1 рецептор.

Ако нашата пациентка отслабне след стартиране на GLP-1 рецепторен агонист, нейното цялостно състояние може значително да се подобри, защото дори умерената загуба на тегло от ∼5–10% може да доведе до по-добър контрол на глюкозата и намален сърдечно-съдов риск (1). С подобрения гликемичен контрол и загуба на тегло, качеството на живот на този пациент може в крайна сметка да се подобри, вероятно в резултат на намаляване на тревожността, която често е свързана с наддаване на тегло (49). По-ниският риск от хипогликемия с GLP-1 рецепторни агонисти и базален инсулин в сравнение с базално-болусен инсулинов режим ще бъде допълнително предимство. Подходящите модификации в дозировките на лизиноприл и аторвастатин, заедно с по-добър избор на храна и повишена физическа активност, също могат да намалят кръвното налягане и нивата на липидите на този пациент.

В клиничната практика, в съответствие с насоките ADA/EASD от 2015 г. за лечение на диабет тип 2, GLP-1 рецепторните агонисти могат да бъдат въведени на няколко етапа по време на лечението на диабет тип 2 (1). GLP-1 рецепторните агонисти са универсален клас антихипергликемични средства, тъй като те могат да се използват като начална монотерапия, когато метформин е противопоказан, като допълнителна терапия към метформин или като част от комбинации от три или четири лекарства, които изключват DPP-4 инхибиторите . Например, агонист на GLP-1 рецептор може да бъде въведен в режима на нашия пациент, преди да премине към базален инсулин. Данните за рандомизирани клинични проучвания, разследващи този подход, обикновено са ограничени. Въпреки това, едно скорошно проучване (50) оценява последователността на усилване на лечението с добавяне на GLP-1 рецепторен агонист към метформин, последвано от допълнително усилване със системно титруван базален инсулин при пациенти с ниво на A1C ≥7%. Проучването установи, че тази стратегия дава добър гликемичен контрол и значителна загуба на тегло, с много ниски нива на хипогликемия и приемлива поносимост.

Като се има предвид широката гама от терапевтични комбинации, налични за управление на диабет тип 2, HCPs трябва да работят с пациентите, за да определят най-добрия избор на лечение за техния индивидуален начин на живот и цели на лечение (1). За успешното дългосрочно управление пациентите трябва да участват активно в решенията за тяхното лечение и ежедневно самоуправление (1). Активното участие на пациентите ще улесни по-доброто спазване на терапевтичните режими (1). Образованието по диабет е от съществено значение за всички планове за лечение и трябва да включва постоянна подкрепа и ангажираност с преподаватели и клиницисти (1).

Благодарности

Помощ за писането е осигурена от д-р Janetricks Chebukati от MedErgy и е финансирана от Sanofi US. Авторът не получи обезщетение и запази пълен редакторски контрол върху съдържанието на статията.

Двойственост на интересите

Авторът работи в бюра на лектори за Boehringer Ingelheim, AstraZeneca, Eli Lilly and Company, Janssen, PamLab и Sanofi, както и за различни медицински образователни компании и служи в консултативни съвети за Abbott, Boehringer Ingelheim, CeQur, Eli Lilly and Company, Janssen, Рош и Санофи. Не са докладвани други потенциални конфликти на интереси, свързани с тази статия.