Резюме

  • Чревна метаплазия
  • Helicobacter pylori
  • Пушене

Въведение

Общоприето е, че стомашните карциноми от тип „чревен“ се предшестват от атрофичен гастрит, чревна метаплазия и дисплазия, след набор от последователни стъпки (1), подлежащи на модулация от експозиция на околната среда. Описана е връзката между специфични генотипове на Helicobacter pylori (cagA +, vacA s1 и vacA m1) и всяка от стъпките, предшестващи стомашния карцином (2-8). В допълнение, няколко проучвания разглеждат връзката между различния начин на живот и появата на предракови стомашни лезии (9, 10), като тютюнопушенето е най-задълбочено и това, което по-силно увеличава риска от чревна метаплазия и прогресия на чревната метаплазия (10-18 ).

чревната

Хистопатологичните и хистохимичните изследвания позволяват да се идентифицират два основни типа чревна метаплазия: пълна и непълна. Техните модели на експресия на муцин благоприятстват хипотезата за два алтернативни пътя за метапластичните промени (19), а не за един път, базиран на последователни стъпки на фенотипна модификация на стомашната лигавица (1). Оценката на специфичните рискови фактори за тези крайни точки не е правена преди и може да изясни пътищата на канцерогенезата на стомаха и ролята на експозицията на околната среда в етиологията на рака.

Поради това определихме количествено връзката между различни видове чревна метаплазия (пълна, непълна и смесена) и инфекция с високо вирулентни щамове на H. pylori (едновременно cagA + и vacA s1/m1) и пушене.

Материали и методи

Работниците от корабостроителницата Viana do Castelo, северна от Португалия, бяха поканени да участват в изследване на стомашната патология през 1998 г. Четиристотин шейсет (435 мъже и 25 жени), близо 40% от всички работници, се включиха доброволно в проучването и завършиха лекарски администриран въпросник за храносмилателните симптоми и взета кръвна проба. Ендоскопия на горната част на храносмилателната система е направена на 354 участници, представящи диспептични симптоми или серумен имуноглобулин G антитела срещу H. pylori.

Образци за биопсия (един от корпус, един от antrum и два от incisura angularis) са взети от всеки субект. Хистологичната диагноза се основава на най-тежката лезия, следвайки този низходящ ред: чревна метаплазия, хроничен атрофичен гастрит и хроничен неатрофичен гастрит. Според маркерите на муцин (19), субектите са класифицирани по-нататък като имащи пълна чревна метаплазия, непълна чревна метаплазия или смесена чревна метаплазия (ако се наблюдават черти както на пълен, така и на непълен тип при една и съща биопсия или в различни области на стомаха). Не са наблюдавани случаи на рак или дисплазия.

Генотиповете на H. pylori cagA и vacA (s и m) бяха директно определени в пробата за биопсия на стомаха от по-голямата кривина на антрума чрез мултиплекс PCR и обратна хибридизация, както беше описано по-горе (20). Всеки субект е класифициран като заразен с високо вирулентност (едновременно cagA + и vacA s1/m1, vacA s1/m2 или vacA s2/m1) или щамове с ниска вирулентност (в противен случай). Субектите, заразени едновременно с щамове vacA s1 и s2 или щамове vacA m1 и m2, се считат за заразени с щамове с висока вирулентност.

Всички участници бяха помолени да попълнят допълнителен самоуправляващ се въпросник, който включваше информация за жизнения курс за навиците на тютюнопушенето и консумацията на алкохол. Всеки субект беше класифициран като никога, бивш пушач (за ≥6 месеца) и настоящ пушач (от каквото и да е количество цигари) по време на ендоскопията. За настоящите и бившите пушачи потреблението през живота в пакетни години се изчислява чрез умножаване на броя на годините, през които всеки субект е пушил, по средното дневно потребление на тютюн, изразено в броя на кутии (1 пакет = 20 цигари). Освен това навиците на тютюнопушенето бяха разделени на никога и никога, като последните включват настоящи и бивши пушачи. За пиене на алкохол (вино, бира, алкохол, всички алкохолни напитки), участниците бяха категоризирани според честотата на консумация по време на ендоскопията: до 1 напитка на седмица, между 2 и 6 и ≥7 напитки на седмица.

Предвид малкия брой жени в извадката, ние представяме данни само за мъже участници. Само 11 субекта представиха хроничния атрофичен гастрит като най-тежката лезия и бяха изключени от анализите, тъй като малкият брой пациенти с тези състояния не позволява оценка на специфичните му рискови фактори. След тези изключвания беше достъпна пълна информация за 227 заразени субекта, с изключение на консумацията на тютюн в пакети години (n = 217) и за навиците на пиене (n = 213). Средната възраст на пациентите в крайната извадка е била 43,3 години (диапазон, 25-59 години). Петдесет и седем (25,1%) субекта са имали ≤4 години на обучение, 128 (56,4%) са имали от 5 до 9 години и 42 (18,5%) са учили в продължение на ≥10 години.

Сред субектите, подложени на ендоскопия, няма значителни разлики между тези, за които разполагаме с пълна информация, и тези, които не сме имали, по отношение на средната възраст (43,3 срещу 44,4, P = 0,758), диспептичните симптоми (34,4% срещу 33,3%, P = 0,835) и инфекция с H. pylori, определена чрез серология (97,4% срещу 95,5%, Р = 0,327). Участниците, които не предоставят пълна информация, са значително по-малко образовани (41,0% срещу 25,1% с ≤4 години образование, P + щамове. Инфектиращите щамове са vacA s1 при 109 (48,0%) участници, vacA s2 при 80 (35,2%) и множество vacA s генотипове при 38 (16,7%) субекта. Осемдесет и три (36,6%) индивида са заразени с vacA m1, 104 (45,8%) с vacA m2 и 40 (17,6%) с двата vacA m генотипа.

Рискът от чревна метаплазия е значително по-висок при лица на възраст над 50 години в сравнение с тези под 40 години [ИЛИ, 4.01; 95% доверителен интервал (95% CI), 1,48-10,84]. Инфекцията с cagA + (OR, 4.70; 95% CI, 2.46-9.01), vacA s1 (OR, 7.18; 95% CI, 3.35-15.36) или vacA m1 (OR, 5.93; 95% CI, 3.02-11.62) беше значително свързана с чревна метаплазия. Както настоящите пушачи (ИЛИ, 3,19; 95% ДИ, 1,51-6,73), така и винаги пушачи с продължителност на консумацията ≥20 пакет-години (ИЛИ, 2,65; 95% ДИ, 1,26-5,58) също показват значително повишен риск от чревни метаплазия в сравнение с никога непушачи. Не се наблюдава статистически значима връзка между появата на чревна метаплазия и консумацията на алкохолни напитки (Таблица 1).

Асоциация между чревната метаплазия и социално-демографската, вирулентността на H. pylori и променливите в начина на живот (логистичен регресионен анализ)

Преобладаването на инфекцията с високо вирулентни щамове на H. pylori е сходно при никога и никога пушачи (35,3% срещу 40,9%, Р = 0,43). В сравнение с никога непушачи, заразени с щамове с ниска вирулентност, рискът от чревна метаплазия е увеличен 5,7 пъти при никога непушачи, заразени с щамове с висока вирулентност и 3,5 пъти при пушачи с инфекция с ниска вирулентност. Субектите, които едновременно са били постоянно пушачи и са заразени с високо вирулентни щамове на H. pylori, са имали допълнителен риск от чревна метаплазия (OR, 8.61; 95% CI, 3.07-24.17; Таблица 2). Не се наблюдава статистически значимо взаимодействие в мултипликативна скала (β пушене × вирулентност на H. pylori = -0,86; P = 0,227), но съотношението на контраста на взаимодействието е -0,56, без да се изключва адитивния ефект.

Асоциация между чревната метаплазия и вирулентността на H. pylori и статуса на тютюнопушенето (логистичен регресионен анализ)

Както е показано в Таблица 3, инфекцията с щамове с висока вирулентност значително увеличава риска от непълна (OR, 9,81; 95% CI, 2,39-40,31) и смесена (OR, 3,28; 95% CI, 1,51-7,14) чревна метаплазия. Пълната (OR, 2.82; 95% CI, 1.01-7.88) и смесената (OR, 2.97; 95% CI, 1.12-7.84) чревна метаплазия са по-чести сред пушачите.

Асоциация между пълни, непълни и смесени видове чревна метаплазия и вирулентност на H. pylori и статус на тютюнопушенето (мултиномиален логистичен регресивен анализ)

Дискусия

Рискът от чревна метаплазия е по-висок при субекти, заразени с високо вирулентни щамове на H. pylori и сред пушачите и е допълнително увеличен, когато и двата фактора са налице едновременно. Инфекцията с H. pylori cagA + и vacA s1/m1 увеличава риска от непълна и смесена чревна метаплазия, а тютюнопушенето е свързано с по-висока честота на пълни и смесени видове чревна метаплазия.

Нашето проучване оценява мъже от корабостроителници от северния португалски регион, където се наблюдава най-висока честота на рак на стомаха (22) и това изключва обобщаването на нашето наблюдение за нискорисковите региони. Повечето субекти в нашата извадка са били пиячи, подобно на това, което се наблюдава в Португалия (само ∼5% от португалските възрастни мъже са с тейтотолери; реф. 23). Следователно нашите резултати за връзката между консумацията на алкохол и чревната метаплазия не са пряко сравними с тези, получени в предишни проучвания, които сравняват пиещите с непиещите (10, 11, 13, 24). Ако трябва да се обмисли взаимодействие между консумацията на алкохол и състоянието на инфекция с H. pylori (25), нашите заключения могат да се отнасят само за популации с голям дял от пиещите, а не толкова за жени, които са по-малко склонни да консумират алкохолни напитки ( 23).

Резултатите, представени в таблица 1, предполагат, че инфекцията с множество vacA s щамове може да бъде свързана с по-нисък риск от чревна метаплазия, отколкото s1 щамове, и тези разлики са още по-изразени, когато се разглежда инфекцията с множество vacA m щамове. В анализа, представен в таблици 2 и 3, инфекцията с множество щамове е включена в групата, определена като „високо вирулентна“, но точковите оценки остават сходни във всички анализи, направени, когато субектите, заразени с множество щамове, са изключени (данни не е показано), дори ако връзката между високовирулентни щамове и пълна чревна метаплазия е станала статистически значима и заключенията от проучването не се влияят от тази опция.

От предишни проучвания беше известно, че както пушенето (12-15), така и инфекцията с високо вирулентни щамове на H. pylori (4-6, 8) увеличават риска от чревна метаплазия. Въпреки че нашето проучване не е достатъчно мощно, за да открие фино взаимодействие като това, което може да се очаква при тези експозиции, то предполага, че рискът от чревна метаплазия се увеличава допълнително, в аддитивна скала, когато пушенето и високо вирулентността на H. pylori налице са щамове.

Нашето проучване също така добавя към предварителните знания ефекта от тютюнопушенето и вирулентността на H. pylori при специфични видове чревна метаплазия, което може да допринесе за изясняване на пътищата на канцерогенезата на стомаха. Две интерпретативни хипотези изглеждат правдоподобни, за да се впишат в чревната метаплазия в процеса на канцерогенеза: (а) класическата последователност (1), където пълният тип предхожда непълната чревна метаплазия и (б) алтернативен модел, предложен от Reis et al. (19), при които пълната и непълната чревна метаплазия представляват ab initio дивергентни програми за диференциация. Инфекцията с високо вирулентни щамове на H. pylori увеличава риска от хроничен атрофичен гастрит (3, 26-28) и също така наблюдаваме ясна връзка с непълна чревна метаплазия, но не толкова силна за пълния тип. Ако атрофия, пълна чревна метаплазия и непълна чревна метаплазия са възникнали в последователни стъпки, връзката между инфекцията и пълната и непълна чревна метаплазия би била много по-сходна, тъй като не е вероятно наблюдаваните ефекти да бъдат скрити в тези тясно свързани стъпки.

Повечето предишни проучвания не показват връзка между тютюнопушенето и риска от хроничен атрофичен гастрит (10, 14, 29-32), но е ясно, че употребата на цигари увеличава риска от чревна метаплазия (всички видове комбинирани; референции 10-15, 17, 18). В нашето проучване пушенето е свързано значително само с пълния тип чревна метаплазия. Вероятно е тютюнопушенето да допринася за прогресирането от хроничен атрофичен гастрит до пълна чревна метаплазия, но не бихме очаквали липса на асоциация с непълния тип, ако последва пълна чревна метаплазия, тъй като дисплазия (10, 13, 33, 34) и стомашна ракът се свързва и с тютюнопушенето (35-37). Следователно можем да предположим, че пушенето действа по пътищата на две различни крайни точки: пълна чревна метаплазия (допринасяща за прогресията от хроничен атрофичен гастрит до пълна чревна метаплазия) и непълна чревна метаплазия (допринасяща за нейното прогресиране до дисплазия и рак на стомаха, без да влияе появата на самата непълна чревна метаплазия).

Рискът от чревна метаплазия от смесен тип се увеличава и от двата разгледани фактора. Въпреки че степента на свързване при тютюнопушенето е подобна на тази, наблюдавана при пълния тип чревна метаплазия, при инфекция с високовирулентни щамове тя е междинна между наблюдаваните за пълния и непълния тип. Това може да се разглежда като подкрепящо модела (а), като смесеният тип чревна метаплазия е преходна стъпка между пълна и непълна чревна метаплазия. Това наблюдение обаче може да се побере и в модел (б), като пълната и непълната чревна метаплазия представляват алтернативни пътища, а чревната метаплазия от смесен тип е резултат от съвместното съществуване на двата основни типа, което може да се случи на различни места на стомаха, когато се появи излагане на двата фактора едновременно.

Като се има предвид по-ниската честота на непълна чревна метаплазия, нашето проучване подкрепя схващането, че непълната чревна метаплазия е по-сериозна лезия от пълната чревна метаплазия, независимо от модела на канцерогенеза, който най-добре отговаря на наблюденията.

Нашите резултати подобряват познанията ни за канцерогенезата на стомаха, но трябва да бъдат последвани от по-нататъшни изследвания в по-големи масиви от данни и включително други експозиции, които потенциално модулират прогресията на предраковите лезии, като консумацията на плодове и зеленчуци (14, 15, 38-40) и генетиката на гостоприемника фактори (28, 41-44). Освен това дефинирахме чревната метаплазия като пълна (също обозначена като тип I) и непълна, въпреки че последната обхваща както тип II, така и III (с различни модели на експресия на муцини; реф. 45). Когато се разгледат всички тези три подтипа, може да се вземе предвид алтернативен модел за прогресия на чревната метаплазия (19), като чревната метаплазия тип II представлява първата стъпка в чревната метаплазия, която може да се развие до чревна метаплазия тип I или тип III . Нашите резултати не изключват тази хипотеза, но ще е необходима рекласификация на непълните случаи на чревна метаплазия, за да се даде възможност за по-нататъшно вникване в тази тема.

В заключение, нашето проучване потвърждава, че инфекцията с високо вирулентни щамове на H. pylori и тютюнопушенето увеличават риска от чревна метаплазия. Той също така показва, че тези фактори са диференцирано свързани с пълните и непълните видове чревна метаплазия, което предполага дивергентни пътища в стомашната канцерогенеза.

Бележки под линия

Тази работа беше извършена с помощта на безвъзмездни средства от Fundação Calouste Gulbenkian (проекти FC-54918 и FC-68697).

Разходите за публикуване на тази статия бяха покрити отчасти чрез плащането на такси за страница. Следователно тази статия трябва да бъде маркирана с реклама в съответствие с 18 U.S.C. Раздел 1734 единствено, за да посочи този факт.

    • Приет на 6 декември 2006 г.
    • Получено на 20 октомври 2006 г.
    • Ревизията е получена на 22 ноември 2006 г.