Отдел по ендокринология, Медицински отдел, Медицински факултет на Университета в Масачузетс, Уорчестър, Масачузетс, САЩ.

triac

Преглед на: Groeneweg S, Peeters RP, Moran C, Stoupa A, Auriol F, Tonduti D, Dica A, Paone L, Rozenkova K, Malikova J, van der Walt A, de Coo IFM, McGowan A, Lyons G, Aarsen FK, Barca D, van Beynum IM, van der Knoop MM, Jansen J, Manshande M, Lunsing RJ, Nowak S, den Uil CA, Zillikens MC, Visser FE, Vrijmoeth P, de Wit MCY, Wolf NI, Zandstra A, Ambegaonkar G, Singh Y, de Rijke YB, Medici M, Bertini ES, Depoorter S, Lebl J, Cappa M, De Meirleir L, Krude H, Craiu D, Zibordi F, Oliver Petit I, Polak M, Chatterjee K, Visser TJ, Visser WE 2019 Effectiveness и безопасността на трийодтирониновия аналог Triac при деца и възрастни с дефицит на MCT8: международно, еднократно, отворено изпитване от фаза 2. Lancet Diabetes Endocrinol 7: 695–706. PMID: 31377265.

РЕЗЮМЕ

Заден план

Синдромът на Allan-Herndon-Dudley (AHDS) е описан през 1944 г .; през 1990 г. неговата мутационна патогенеза е картографирана на гена MCT8 (1). Синдромът се среща предимно при мъжете поради неговата Х-свързана природа и се характеризира с тежко интелектуално увреждане и централна мускулна слабост. Неотдавнашно проучване потвърждава естеството на неговите психомоторни увреждания, но разширява спектъра до малко по-леки, все още много сериозни фенотипове (2). Понастоящем е общоприето, че нарушеното психомоторно развитие при AHDS е свързано с дефицит на вътреклетъчен тиреоиден хормон в развиващите се невронни тъкани, дължащ се предимно на дисфункционална експресия на мутирал транспортер на монокарбоксилат-8 (MCT8), основен транспортер на Т4 и Т3 в мозъчни и други тъканни клетки (3).

Въпреки че най-очевидните характеристики на AHDS са свързани с умствени и двигателни увреждания, очевидно е, че това е системно заболяване, базирано отчасти на много необичайния профил на тестовата функция на щитовидната жлеза (2–4) и от характеристики, съответстващи на лишаването от хормони на щитовидната жлеза в някои тъкани и излишък в други. Най-поразителният аспект на тестовете за функция на щитовидната жлеза е подчертаното повишаване на общите серумни и свободни концентрации на Т3. За разлика от тях, общите серумни и свободни концентрации на Т4 са ниски или понякога ниски нормални. Прикривайки вероятната „перфектна буря“ от анормални вътреклетъчни концентрации на Т3 и Т4 на различни места, концентрациите на циркулиращ тиреоид-стимулиращ хормон (TSH) са нормални или понякога малко над нормалните.

В допълнение към нарушеното психомоторно развитие, пациентите с AHDS страдат от генерализирана слабост и са с поднормено тегло поради намалената мускулна маса. Те също са по-податливи на стрес и сепсис и имат повишен сърдечен ритъм и систолна хипертония. Тези характеристики може да се дължат на Т3 тиреотоксикоза в някои органи (а не на вътреклетъчен дефицит на тиреоиден хормон) в резултат на много високите циркулиращи концентрации на Т3. Теоретични и други съображения предполагат, че аналогът Т3, 3,3 ¢, 5-трийодтирооцетна киселина (TRIAC), може да бъде ефективен при намаляване на циркулиращите концентрации на Т3 при пациенти с AHDS (5,6). Следователно, в това проучване (4) TRIAC се прилага на пациенти с AHDS, за да се определи дали това ще намали серумните концентрации на Т3 и ще подобри мускулната слабост, загуба на тегло и други характеристики, съответстващи на Т3 тиреотоксикозата.

Методи

Това беше многоцентрово, отворено, еднораменно, фаза 2 проучване при пациенти от мъжки пол с дефицит на MCT8. Осем места в Европа и един в Южна Африка са включили 46 пациенти. Дефицитът на MCT8 се потвърждава от наличието на мутация в SLC16A2 ген. Кандидатите бяха избрани или чрез осведомеността на авторите за пациенти с дефицит на MCT8, или чрез включването им в регистрирано проучване на ClinicalTrials.gov. Пациентите са изключени, ако са имали тежко заболяване или са претърпели сериозна операция в рамките на 4 седмици преди изпитването, са били включени в други рандомизирани клинични проучвания, са били алергични към компонентите на TRIAC или родител или настойник е отказал да участват. Пациентите също бяха изключени от някои аспекти на проучването, ако имаше неизпълнение или последващи действия.

Антитиреоидните лекарства и/или левотироксин, ако се прилагат, са прекратени преди започване на TRIAC. TRIAC е започнал с начална перорална доза от 350 µg на ден с индивидуално повишаване на дозата, следвайки протокол за постигане на целева серумна обща концентрация на Т3 от 1,4 до 2,5 nmol/L. Този диапазон е подобен на референтния диапазон за серумен Т3 в Медицински център Еразъм.

Резултатите от проучването са оценени на изходно ниво и след 12 месеца. Подгрупа от пациентите също бяха включени в дългосрочен (медиана, 40,4 месеца) период на удължаване на лечението. Първичната крайна точка на проучването беше промяната в серумните концентрации на Т3 между изходното ниво и месец 12. Множество кръвни компоненти, клинични признаци и симптоми, свързани със състоянието на щитовидната жлеза, невропсихологични тестове и костни и сърдечно-съдови параметри бяха оценени и анализирани post hoc. Измерван е серумен глобулин, свързващ половите хормони (SHBG), тъй като той е положително регулиран от Т3 и е използван като маркер за действието на щитовидната жлеза. Освен целевия диапазон за серумен Т3, референтните диапазони, предоставени в този преглед, са получени от стандартни източници, но интерпретацията на данните на авторите се основава на референтни диапазони от Медицински център Еразъм.

Резултати

В рамките на 32-месечен период бяха идентифицирани 50 пациенти от мъжки пол, които отговаряха на условията за проучване; всички са имали тежки интелектуални и двигателни увреждания. Споразумение за участие в проучването е получено от 46 от 50-те родители. Въз основа на задоволително съответствие, 45 пациенти са включени в първичните анализи за ефикасност и безопасност. Допълнителен пациент не отговаря на изискванията и по този начин неговите данни се използват само за анализи на безопасността.

Пациентите са на възраст от по-малко от четири години (24 процента) до> 18 години (11 процента). Възрастовите граници за останалите пациенти са 41% за тези на възраст от 4 до 10 години и 24% за тези, които са на възраст между 11 и 18 години. Четиридесет пациенти завършиха проучването. Тези, които не са се оттеглили по различни причини, включително молба на родител или настойник и тежки съпътстващи заболявания като смърт от сепсис при един пациент. Десет пациенти продължиха да приемат TRIAC по време на периода на удължаване на лечението.