Трихексифенидилът трябва да започне с ниска доза от 1–2 mg дневно и седмично да се титрира до обичайната ефективна доза от 8–10 mg/ден.

трихексифенидил

Свързани термини:

  • Паркинсонизъм
  • Баклофен
  • Парасимпатолитичен
  • Дистония
  • Допамин
  • Леводопа
  • Лекарство Мегадоза
  • Ботулинов токсин

Изтеглете като PDF

За тази страница

Трихексифенидил

Психиатрична

Трихексифенидилът може да причини халюцинации [11] и само 8 mg/ден, комбинирани с леводопа, са причинили остро токсично объркано състояние при някои пациенти.

75-годишен мъж с 10-годишна история на паркинсонизъм разви треска и остър делирий след прием на леводопа плюс трихексифенидил [12]. Той имаше зрителни халюцинации, беше дезориентиран по време и място и можеше да отговаря само на прости въпроси. Не беше в състояние да стои или да ходи и имаше паратонична скованост във всички крайници и изразена брадикинезия. Понякога имаше миоклонични дръпвания в ръцете и краката. Дълбоките рефлекси бяха редуцирани двустранно, а плантарните рефлекси липсваха.

Симптоматично лечение на остатъчна неврологична или психиатрична болест

Ана Вивес-Родригес, Дафне Робакис, при болестта на Уилсън, 2019 г.

Антихолинергици

Трихексифенидилът е единственият антихолинергик с достатъчно доказателства в подкрепа на употребата му при дистония [25,27]. Механизмът му на действие не е напълно ясен. Смята се, че селективният антагонизъм на мускариновия рецептор М1 компенсира дефицитите на синаптична пластичност в стриатума и осигурява облекчаване на дистонията [27]. Трихексифенидилът трябва да започне с ниска доза от 1–2 mg дневно и седмично да се титрира до обичайната ефективна доза от 8–10 mg/ден. Честите нежелани реакции са сухота в устата, запек, замъглено зрение, когнитивно увреждане и задържане на урина. Обикновено се понася добре при по-млади пациенти, дори при високи дози, но употребата му при пациенти в напреднала възраст, особено при такива с когнитивно увреждане или анамнеза за задържащ пикочен мехур, трябва да се обмисля с повишено внимание.

Дистониите

Трихексифенидил и сродни антихолинергици

Трихексифенидилът е доказал ефикасността си при много видове дистония, въпреки че ползите може да не са драматични и страничните ефекти често са ограничаващи. Лечението започва с 1 mg дневно и се увеличава с 1 mg на всеки 3 до 5 дни за период от 1 месец до обща доза от 2 mg три пъти дневно. След това може да се увеличава с 2 mg стъпки всяка седмица, докато се появят странични ефекти или се достигне доза от 30 mg три пъти дневно. Струва си да се отбележи, че ползите може да не се появят, докато достигнат 60 до 100 mg дневно, много над обичайните препоръчителни дози. Младите пациенти понасят тези екстремни дози изненадващо добре, въпреки че по-възрастните не. Пациентите трябва да бъдат предупредени за често срещани странични ефекти като когнитивно увреждане, седация, замъглено зрение, сухота в устата, запек, обостряне на тесноъгълна глаукома и непоносимост към топлина.

Хиперкинетични нарушения на движението

Брадли Дж. Роботъм,. Синтия Л. Комела, в Наръчник по клинична неврология, 2011

Антихолинергични лекарства

Антихолинергичните лекарства, по-специално трихексифенидилът, са основата на пероралното лечение на генерализирана дистония. Когато се използва за дистония с начало в детството, трихексифенидилът е безопасен, понася се разумно при високи дози (≥ 30 mg) и ефикасен (Burke et al., 1986). За да се понесе ефективна доза, трихексифенидилът трябва да започне с ниска доза (2 mg) и постепенно да се титрира за период от седмици (Fahn, 1983; Burke et al., 1986; Jankovic, 2006). Някои пациенти може да се нуждаят от дози от 80–120 mg/ден (Roubertie et al., 2000). По-голямата част (60–70%) от пациентите, лекувани с високи дози трихексифенидил, ще получат клинично значима полза (Fahn, 1983; Burke et al., 1986). По-високите дози обикновено се понасят по-добре от по-младите пациенти, които все още могат да получат неблагоприятни ефекти като сухота в устата, замъглено зрение, сънливост, забрава и халюцинации (Roubertie et al., 2000).

Тардивна дискинезия и други свързани с наркотиците нарушения на движението

Опции при тардивна дистония.

Антихолинергиците (напр. Трихексифенидил) се използват традиционно като средство от първа линия, но често са необходими високи дози и страничните ефекти често са ограничаващи. Бензодиазепините (напр. Клоназепам) също са полезни самостоятелно или в комбинация с антихолинергици. Отново може да са необходими високи дози, със съпътстващи опасения за зависимост и седация. Баклофенът може да бъде от полза. Тетрабеназин, разграждащ допамина агент, не се предлага често в Съединените щати, но се използва доста успешно в клиники с разстройства на движението. Тетрабеназинът е умерен антагонист на допаминовия рецептор и следователно крие теоретичния риск от продължаване на TD, докато го лекува. Резерпинът е често достъпна алтернатива на тетрабеназин. Ортостатичната хипотония и депресията са основните странични ефекти и за двете лекарства.

Идеята, че антихолинергиците могат да изострят съжителстващата хореоатетоза, е под въпрос, но ако дистонията подобри антихолинергичното, тя трябва бавно да се оттегли и да се въведе отново, само ако дистониите се появят отново. Като цяло е разумно да се ограничи полифармацията, когато е възможно. По-специално в случая на TD, обаче, реакцията може да бъде неясна; често са необходими множество агенти едновременно или серийни емпирични опити.

В непокорните случаи съществуват три възможности. Някои препоръчват използването на атипични антипсихотици в началото на лечението на ТД. Към днешна дата най-голям опит има клозапин, но рискът от агранулоцитоза и съображения за мониторинг на кръвта накараха повечето клиницисти да запазят употребата му, докато други проучвания не се провалят. Ботулиновият токсин, широко прието лечение за фокални и сегментни дистонии, е ефективно лечение при тардивна дистония, но не всички дистонии са податливи поради размера или броя на участващите мускули. В доклади за случаи са проучени операции, особено лезии на таламуса или глобуса палидус.

Патофизиология, фармакология и биохимия на дискинезията

Matthew J. Barrett, Susan Bressman, в International Review of Neurobiology, 2011

2 Антихолинергични лекарства и мускулни релаксанти

Антихолинергичните лекарства, като трихексифенидил, се използват широко при лечението на сегментарна и генерализирана дистония (Burke et al., 1986; Greene et al., 1988). Те обикновено се понасят при деца и са избрано фармакологично лечение за генерализиран ПТД с начало в детска възраст. Началните дози трябва да бъдат ниски и да се увеличават бавно, за да се сведе до минимум седацията, объркването, затруднената памет и халюцинациите, които могат да се появят при по-високи дози. Целевите дози могат да варират от 25 до 45 mg на ден, в зависимост от възрастта и теглото и са използвани дози до 60 до 100 mg на ден. Значителните периферни антихолинергични странични ефекти обикновено могат да бъдат смекчени с малки дози инхибитор на ацетилхолинестераза като пиридостигмин.

Баклофенът е пресинаптичен GABA-рецепторен агонист, който може да се прилага орално или интратекално при тежки случаи на спастична дистония с добри резултати (Woon et al., 2007). Циклобензаприн и тизанидин са използвани с променлив успех. Бензодиазепините, като диазепам, лоразепам и клоназепам, често се използват заради техните мускулно-релаксиращи свойства. Клоназепам е особено полезен при блефароспазъм и M-D (Zimprich et al., 2001).

болестта на Паркинсон

Paul Johns BSc BM MSc FRCPath, в Clinical Neuroscience, 2014

Други агенти

Други лекарства, използвани за лечение на симптомите на болестта на Паркинсон, включват агонисти на допаминовите рецептори, ензимни инхибитори (вж. Фиг. 13.10) и антихолинергични агенти.

Антихолинергици

Антихолинергици като бензтропин и бенжексол осигуряват умерена симптоматична полза (по несигурен механизъм) и са по-ефективни при лечението тремор отколкото акинезия или ригидност. Тези агенти могат също да предложат известно подобрение на лигавенето и честотата на уриниране. Страничните ефекти включват замъглено зрение, запек, загуба на памет и объркване (които са по-проблематични при възрастните хора).

Амантадин

Това първоначално се използва като антивирусно средство за лечение на грип, но осигурява лека симптоматична полза при ранна болест на Паркинсон. Може да се използва като щадящ допамин агент, забавяне на появата на свързани с леводопа странични ефекти и загуба на ефикасност. Амантадин увеличава освобождаването на допамин и намалява обратното му поемане. Той също така е слаб антагонист на NMDA глутаматния рецептор (вж. Гл. 7). Благоприятният ефект на амантадина е скромен като цяло и има тенденция да изчезва след няколко седмици. Страничните ефекти включват оток на глезена, кожен обрив, объркване и халюцинации.

Ензимни инхибитори

Инхибитори на катехол-О-метилтрансфераза (КОМТ) като ентакапон и толкапон блокират разграждането на леводопа. Това повишава ефективния полуживот на плазмата и увеличава количеството на разположение за влизане в мозъка. Следователно тези средства са подобни на периферните инхибитори на декарбоксилазата. COMT инхибиторите са склонни да причиняват стомашно-чревни странични ефекти включително диария и чернодробна токсичност.

Инхибитори на моноаминооксидаза предотвратяват разграждането на допамина и следователно удължават неговото действие. Специфични инхибитори на изоформата на централната нервна система (MAO-B) като селегилин са били използвани в ранната болест на Паркинсон, за да се забави започването на терапия с леводопа. Предполага се, че селегилинът може да забави прогресирането на заболяването, като блокира превръщането на предполагаем агент от околната среда в неговата невротоксична форма, но това не е доказано.

Агонисти на допаминовите рецептори

Многобройни агонисти на допаминовите рецептори се използват при лечението на болестта на Паркинсон, като напр прамипексол и ропинирол (други включват лизурид, бромокриптин и каберголин). Те не са толкова ефективни, колкото леводопа, но е по-малко вероятно да причинят дискинезии и могат да се използват за забавяне на приложението на леводопа или намаляване на необходимата доза.

Ефективността на допаминовия агонист зависи отчасти от неговата рецепторна специфичност. Идеалното лекарство би стимулирало и двата основни типа допаминови рецептори (D1 и D2). Апоморфин е такова средство, но може да се прилага само чрез подкожна инфузия чрез водач на спринцовка, което го прави по-скъп и по-малко практичен.

Ключови точки

Основата на лечението на болестта на Паркинсон е леводопа, пролекарство, което е в състояние да премине кръвно-мозъчната бариера, където се поема от неврони/глия и се превръща в допамин.

Прилага се като комбиниран препарат, заедно с периферен инхибитор на декарбоксилазата (напр. Карбидопа или бензеразид), за да сведе до минимум нежеланите системни ефекти.

Гаденето е често срещан страничен ефект на лекарства, използвани при лечението на болестта на Паркинсон и може да се лекува с домперидон, антагонист на допаминовия рецептор, който не преминава кръвно-мозъчната бариера.

Ефикасността на лечението с леводопа постепенно пада с времето, така че: (i) еднократните дози се изчерпват по-рано; (ii) има непредсказуеми „колебания в края на дозата“ в двигателните характеристики; и (iii) пациентът може да изпита внезапно преминаване от мобилно състояние „включено“ в неподвижно състояние „изключено“.

В допълнение, пациентите на дългосрочна терапия с леводопа са склонни да развият инвалидизиращи дискинезии (неволни движения). Това се случва със скорост от приблизително 10% от пациентите годишно.

Агонистите на допаминовите рецептори (напр. Прамипексол, ропинирол) също се използват при лечението на болестта на Паркинсон. Те не са толкова ефективни, но е по-малко вероятно да причинят дискинезии, предизвикани от лекарства.

Други агенти включват: антихолинергици (напр. Бензтропин, бенжексол), които могат да бъдат особено полезни при тремор; амантадин (антивирусно средство, което увеличава наличността на допамин); и инхибитори на ензими, които разграждат допамин или леводопа (напр. COMT, МАО).

Дистония

Д-р Харви С. Сингър,. Д-р Джоузеф Янкович, в Движение Нарушения в детството, 2010

Баклофен

Баклофенът е малко по-малко ефективен от трихексифенидила при повечето деца, но може да бъде полезен за намаляване на болката, причинена от дистония. Той може да осигури допълнителна полза, когато се използва в комбинация с трихексифенидил. Типична начална доза е 5 mg преди лягане. Дозата трябва да се увеличава бавно, докато настъпят желаните ползи или странични ефекти. Обичайната поддържаща доза е 10 до 60 mg/ден в три разделени дози, но някои по-големи деца получават максимална полза при дози до 180 mg/ден. Най-честият страничен ефект е седация. Внезапното спиране може да предизвика гърчове или психоза и трябва да се избягва.

При пациенти с добра полза от пероралния баклофен, но които не могат да понасят ефективната доза поради странични ефекти, интратекалният баклофен може да бъде опция. Налични са малко данни за употребата на интратекален баклофен при първична дистония и използването на тази терапия при първична дистония е противоречиво. 105, 106

Дистония

Баклофен

Баклофенът е малко по-малко ефективен от трихексифенидила при повечето деца, но може да бъде полезен за намаляване на болката поради дистония. Той може да осигури допълнителна полза при употребата в комбинация с трихексифенидил. Типична начална доза е 5 mg преди лягане. Дозата трябва да се увеличава бавно, докато настъпят желаните ползи или странични ефекти. Обичайната поддържаща доза е 10–60 mg/ден в трите разделени дози, но някои по-големи деца получават максимална полза при дози до 180 mg/ден. Най-честият страничен ефект е седация. Внезапното спиране може да предизвика гърчове или психоза и трябва да се избягва.

При пациенти с добра полза от пероралния баклофен, но които не могат да понасят ефективната доза поради странични ефекти, интратекалният баклофен може да бъде опция. Налични са малко данни за употребата на интратекален баклофен при генетични дистонии и ползата може да бъде ограничена. 136 137 Интратекален баклофен се използва по-широко при деца с дистонична церебрална парализа, отколкото при други форми на дистония. Може да е от полза, но има и висок процент на усложнения, включително 10% риск от инфекция. 138 В момента се провежда двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване на интратекален баклофен за деца с дистония CP. 139

Лечение на дистония

Антихолинергична терапия

Високодозирани антихолинергични лекарства, като трихексифенидил, за дистония са въведени от Fahn (1983) и потвърдени от няколко групи (Marsden et al., 1984; Greene et al., 1988; Jabbari et al., 1989; Hoon et al., 2001), включително двойно-сляпо проучване (Burke et al., 1986). Въпреки че е полезно при всички видове дистонии, превъзходството на терапията с ботулинов токсин за фокални дистонии оттегли антихолинергичната терапия за най-полезна при лечението на генерализирана и сегментна дистония. В опита на Грийн и колеги (1988), пациентите с блефароспазъм, генерализирана дистония, тонизираща (за разлика от клоничната) дистония и поява на дистония на възраст под 19 години изглежда реагират по-добре на антихолинергичните лекарства от други подгрупи, но това разликата не достига статистическа значимост. С изключение на кратката продължителност на симптомите преди началото на терапията, няма друга променлива, като пол или тежест, която надеждно да предскаже благоприятен отговор. Лечението на пациенти през първите 5 години от началото на заболяването е статистически значително по-успешно от забавянето на лечението както при деца, така и при възрастни, независимо от тежестта (Greene et al., 1988). По този начин започването на лечение по-рано е важно.