Ново изследване установява, че молекулярният "трик", който е предпазвал древните ни предци от глад, може да допринася за епидемията от затлъстяване.

спаси

По време на глад, казват изследователите, животните са по-склонни да оцелеят, ако могат да съхраняват и разтеглят запасената си енергия. Дори ако животно си осигури рядко пиршество, еволюцията се усмихна на съхранението на излишното гориво като мазнина, като се има предвид вероятността за бързо връщане към глад.

„Открихме механизъм против глад, който се превърна в проклятие във времена на изобилие, тъй като смята, че клетъчният стрес, създаден от преяждане, е подобен на стреса, създаден от глад - и спира спирачите на способността ни да изгаряме мазнини“, казва водещ автор на изследването Ан Мари Шмит, д-р, д-р Ивен Млад професор по ендокринология в Медицинския факултет на Ню Йорк.

Публикувано онлайн на 16 юли в Cell Reports, настоящото проучване разкрива, че естествената функция на протеин, наречен RAGE на повърхността на мастните клетки, е да спре разграждането на складираните мазнини при стрес. Съществуването му може отчасти да обясни защо 70% от възрастните американци са с наднормено тегло или затлъстяване, според Американската сърдечна асоциация (AHA). През март 2017 г. AHA обяви безвъзмездна помощ, за да помогне на изследователите да намерят неуловимата „метаболитна спирачка“.

Финансирането на AHA последва проучване от 2016 г., което установи, че състезателите от Greatest Loser на Америка са си върнали загубените килограми след края на шоуто. Защо метаболизмът им спря до загуба на тегло, сякаш телата им бяха наведени да се върнат към затлъстяване?

Спирачка при изгаряне на мазнини

Според авторите най-ефективният начин за еволюцията да създаде механизъм против глад е бил от древни системи, които са помагали на животните да използват храната за клетъчна енергия и да се възстановяват от наранявания. Също така в тези първични механизми е включен хормонът адреналин, който сигнализира за превръщането на мазнините в енергия, докато животните бягат от хищници, или в телесна топлина, когато им е студено.

Това сближаване - чрез едни и същи сигнални протеини - означава, че RAGE може да блокира „изгарянето на мазнини“, за което се изисква, когато гладуваме, замръзваме, нараняваме се, изпадаме в паника или по ирония на съд, преяждаме.

Според новото проучване и експерименти, направени другаде в човешките тъкани, RAGE се включва от напредналите крайни продукти за гликиране (AGEs), които се образуват, когато кръвната захар се комбинира с протеини или мазнини - най-често при възрастни пациенти, пациенти с диабет и затлъстяване. Други молекули също активират RAGE, като тези, които се отделят, когато клетките умрат и разпилят съдържанието си във вътреклетъчните пространства в отговор на стрес.

Тревожна възможност, казва Шмит, е, че много протеини и мазнини са дошли, за да активират "прекъсването на RAGE", докато се деформират и натрупват (като токсични олигомери) при хора, които ядат повече, отколкото прадедите им.

Настоящото проучване установи, че премахването на RAGE от мастните клетки кара мишките да наддават с до 75 процента по-малко тегло по време на тримесечно хранене с високо съдържание на мазнини, въпреки равни количества консумация на храна и физическа активност, отколкото мишките с включена RAGE спирачка. Трансплантацията на мастна тъкан без липса на RAGE в нормални мишки също намалява наддаването на тегло, тъй като те са били хранени с диета с високо съдържание на мазнини.

И в двата комплекта експерименти изтриването на RAGE от мастните клетки освобождава спирачните механизми, които ограничават енергийните разходи. Веднъж освободени, енергийните разходи се увеличиха, допринасяйки за намаленото наддаване на телесно тегло при мишки с мазна диета.

Новото проучване допълва откритието на екипа на експериментални съединения, които се прикрепят към "опашката" на RAGE. Оттам те пречат на RAGE да отслаби действието на протеин киназа А, ключов играч във верижната реакция, завършваща с протеин, наречен UCP1, превръщащ мазнините в телесна топлина.

Изследователският екип планира - след като оптимизират дизайна на тези "инхибитори на RAGE" - да проучи дали агентите могат да възпрепятстват пациентите с бариатрична хирургия и пациентите, подложени на медицински режими за отслабване, да си възвърнат загубеното тегло.

Важното е, че RAGE е много по-активен по време на метаболитен стрес (напр. Глад или преяждане), отколкото при ежедневната функция, което предполага, че може безопасно да се повлияе от него чрез лекарства, казват авторите.

"Тъй като RAGE е еволюирал от имунната система, блокирането му може също да намали възпалителните сигнали, които допринасят за инсулиновата резистентност, водеща до диабет", казва Шмит. "Освен това, такива лечения могат да намалят възпалението в цялата система, свързано с риск от атеросклероза, рак и болест на Алцхаймер."

Сред Schmidt, автори на изследване в Програмата за изследване на диабета, Отдел по ендокринология, диабет и метаболизъм, Катедра по медицина, Медицински факултет на Ню Йорк, са първите автори Кармен Хуртадо дел Позо и Хенри Руиз, Лакшми Аривагаган, Хуан Франциско Аранда, Синтия Шим, Питър Дая, Джулия Дерк, Майкъл Маклин, Мейлун Хе, Лора Фрай и Равичандран Рамазами.

Също така автори на изследването са Рандал Фридлайн, Хай Лим Нох и Джейсън Ким от Програмата по молекулярна медицина и Отдел по ендокринология, метаболизъм и диабет, Катедра по медицина към Медицинския факултет на Университета в Масачузетс; както и Ричард Фридман от Всеобхватния онкологичен център на Хърбърт Ървинг и Катедра по биомедицинска информатика в Колежа на лекарите и хирурзите, Колумбийския университет.

Тази работа беше подкрепена от безвъзмездни средства за обществено здравеопазване на САЩ 1R01DK109675, 1PO1HL131481, 5T32HL098129-10 и 1F31AG054129-01; и от Американската диабетна асоциация предоставят 1-15-MI-14. Работата също беше частично финансирана от изследователски фондове на Програмата за изследване на диабета в Ню Йорк и от гранта за подкрепа на Центъра за рак на Експерименталната патологична лаборатория (P30CA016087). Допълнително финансиране дойде от Националния център за метаболитно фенотипиране на мишки в UMass, който се финансира от гранта на Националните здравни институти 2U2C-DK093000.