Мистериозният протеин FUS се оказа част от важна система за регулиране на генната активност в клетките

Протеинът FUS, чиято мутация или нарушение причинява много случаи на амиотрофична странична склероза (ALS) и фронтотемпорална деменция (FTD), работи като централен компонент на една от най-важните регулаторни системи в клетките, според ново проучване в Molecular Cell от учени от Училището за обществено здраве на Джон Хопкинс Блумбърг.

откриват

Точно какво FUS прави в клетките и защо неговата дисфункция причинява смъртта на неврони при ALS и FTD отдавна е загадка. Учените обаче откриха доказателства, че FUS е ключова част от система, наречена микроРНК-медиирана система за заглушаване на гена, която фино настройва клетъчната активност, като блокира транслацията на определени гени в протеини.

„Хиляди микроРНК работят в клетките като част от тази система, така че нашите открития предполагат, че нарушаването на FUS може да доведе до широко разпространени неуспехи в нормалната регулация на генната експресия, което от своя страна може да допринесе за развитието на тези невродегенеративни заболявания“, се казва в изследването старши автор Jiou Wang, доктор по медицина, доцент в катедрата по биохимия и молекулярна биология на училище Bloomberg. „Знанието как възникват тези заболявания, разбира се, би трябвало да бъде полезно при изготвянето на стратегии за тяхното лечение.“

ALS, който засяга едновременно около 30 000 американци, се характеризира с дегенерация на контролиращи мускулите неврони в мозъка и гръбначния мозък, което в крайна сметка води до дихателна недостатъчност. Повечето пациенти умират в рамките на няколко години от първата поява на симптомите. FTD е втората най-често срещана деменция след болестта на Алцхаймер при хора на възраст под 65 години и включва предимно дегенерация на невроните на челния и темпоралния лоб, със свързаните с тях нарушения на когнитивните и изпълнителните функции. Той прогресира до дълбока деменция и обездвижване и обикновено е фатален в рамките на десетилетие след диагностицирането.

За първи път изследователите свързват наследените FUS мутации с подмножества от случаи на ALS и FTD през 2009 г. Оттогава проучванията установяват, че дори когато не е мутиран, протеинът често съществува в необичайни бучки извън клетъчното ядро, където обикновено работи. Това предполага, че нарушаването му е често срещано събитие в болестния процес.

Знаейки какво обикновено прави FUS в клетките, трябва да даде улики за произхода на ALS и FTD. FUS е РНК- и ДНК-свързващ протеин и работи главно в клетъчното ядро. Доказано е, че участва в отстраняването на уврежданията на ДНК. Той също е свързан с регулирането на генната експресия - нарушаването на FUS причинява промени в нивата на някои микроРНК, малки РНК молекули, които помагат да се регулира дали гените се превръщат в протеини. Но пълният набор от функции на протеина и как те са свързани с ALS и FTD никога не са били ясни.

Уанг и колегите му започнаха своето проучване с откритието, че FUS се свързва с протеин, наречен Argonaute2, член на семейството на протеините Argonaute. Аргонавтите са ключова част от системата за заглушаване на микроРНК гена в клетките. МикроРНК насочват аргонавтите към конкретни цели, РНК транскриптите на гени - наречени пратеници-РНК - които обикновено биха се транслирали в протеини. Аргонавтите унищожават тези пратеници-РНК цели, обикновено като ги разделят на две. Системата е важен регулатор на дейностите на клетките, предназначен да ги поддържа здрави и да работят на фона на бързо променящи се условия и стрес. Констатацията, която FUS свързва с ключов протеин Argonaute, подсказва на Уанг и неговия екип, че и той може да е важна и централна част от тази система.

В по-нататъшни експерименти учените показаха, че премахването на FUS от клетките или замяната му с мутантна, свързана с ALS версия, драстично намалява заглушаващата активност на няколко микроРНК, чиито цели се подозират, че допринасят за ALS Въздействието върху микроРНК е вероятно много по-широко от това, тъй като изследователите наблюдават промени в нивата на стотици генни транскрипти. Известно е, че много от по-променените участват във важни мозъчни процеси, намеквайки, че може да има силно въздействие върху мозъчните клетки.

Екипът показа, че съществува еволюционно отдалечена версия на FUS при кръглия червей C. elegans, много проучено лабораторно животно, където е необходимо за увеличаване на ефективността на микроРНК-медиираното генно заглушаване. От своите експерименти те стигнаха до заключението, че FUS има тази роля и при бозайниците и го изпълнява като помощен протеин, който взаимодейства с Argonaute2, микроРНК и целите на микроРНК за пратеник-РНК.

"Смята се, че за Argonaute протеини и микроРНК е предизвикателство да намират ефективно насочени РНК цели", казва Уанг. "Нашето проучване предполага, че FUS е част от клас РНК-свързващи протеини, които улесняват това насочване и насочване."

Това от своя страна предполага - и наистина резултатите от проучването директно показват - че нарушаването на FUS като мутация, свързана с ALS, ще наруши регулирането на голям брой гени, основано на микроРНК. Въпреки че точните причини за смъртта на невроните при ALS и FTD все още не са ясни, засегнатите клетки може да са тези, които са особено уязвими към този конкретен тип широкомащабна дисрегулация на гените.

Сега Уанг и колеги правят по-нататъшни изследвания, за да определят дали има други РНК-свързващи протеини, които имат същата микро-РНК-помощна функция. Ако е така, те може да са от значение за ALS и други невродегенеративни заболявания.

"Ние сме заинтересовани да използваме тези проучвания за разработване на нови биомаркери на невродегенеративно заболяване, както и на стратегии за лечение", казва Уанг.