Justina Lipscomb, PharmD, BCPS
Клиничен асистент
Фармацевтичен колеж, Тексаския университет в Остин
Присъединен асистент, Катедра по медицина
Медицински факултет, UT Health Science Center
Сан Антонио, Тексас

Марк Уонг, PharmD, BCPS, CGP
SICU/Специалист по клинична фармация по вътрешни болести
Здравна система за ветераните от Южен Тексас
Сан Антонио, Тексас
Присъединен асистент, Катедра по медицина
Медицински факултет, UT Health Science Center
Сан Антонио, Тексас

Марлена Биркел, кандидат за PharmD 2019
Фармацевтичен колеж, Тексаския университет в Остин
Остин, Тексас

US Pharm. 2019; 44 (3): 22-26.

РЕЗЮМЕ: Въпреки че нестероидните противовъзпалителни лекарства (НСПВС) са един от най-често предписваните и консумирани класове лекарства, те са свързани с широк спектър от неблагоприятни ефекти, включително индуцирани от НСПВС реакции на свръхчувствителност (NHRs). Има пет вида NHRs, категоризирани като неимунологично медиирани или имунологично медиирани реакции. Симптомите, свързани с тези реакции, могат да варират от дихателни и/или кожни реакции до ангиоедем. Фармацевтите трябва да са наясно и да разберат разликите, свързани с различните видове реакции на NHR.

Нестероидните противовъзпалителни лекарства (НСПВС) са сред най-често използваните аналгетични, противовъзпалителни и антипиретични лекарства на пазара. Понастоящем има повече от 15 различни форми на НСПВС, които се предлагат в търговската мрежа в Съединените щати и те се предлагат като лекарства, отпускани по лекарско предписание и извънборсови лекарства. Въпреки факта, че те често се консумират ежедневно, употребата им идва с голямо разнообразие от неблагоприятни ефекти, вариращи от стомашно-чревно дразнене до тежка, животозастрашаваща анафилаксия. Индуцирани от НСПВС реакции на свръхчувствителност (NHRs) са съобщени при около 0,3% до 6% от общата популация и се смята, че представляват 20% до 30% от всички реакции, свързани с лекарствата, поставяйки ги на второ място след асоциираните с антибиотици реакции на свръхчувствителност. 1-4

Проучванията показват, че пациентите с най-висок риск за развитие на NHRs са тези с подлежащи хронични респираторни и кожни заболявания. Всъщност до 30% от всички пациенти с хронични респираторни и/или кожни заболявания ще бъдат засегнати от NHRs. 5-8 Въпреки че NHRs са по-разпространени при пациенти с тези състояния, хората, които нямат тези състояния, също могат да бъдат засегнати.

Поради честотата и сложността на NHRs са положени международни усилия за сътрудничество, за да се помогне за класифицирането и управлението на тези реакции. Стратегиите за класификация и управление за 2013 г., изложени от Европейската академия по алергия и клинична имунология, са най-широко приети. 1 Тези класификации първо се разделят на две групи: тези, които са неимунологично медиирани (неалергични или кръстосано реактивни реакции) спрямо тези, които са имунологично медиирани (алергични или селективни реакции). След това те се подразделят допълнително по наличието на основното заболяване и времето на реакцията (маса 1). 1

нестероидни

Неалергични реакции на свръхчувствителност, предизвикани от НСПВС

Неалергичните НСПВС реакции са алергични реакции, които не са имунологично медиирани. Смята се, че тези реакции се появяват главно поради инхибирането на ензимите циклооксигеназа-1 (COX-1). Инхибирането на COX-1 измества пътя на арахидоновата киселина от производството на защитните противовъзпалителни простагландини към производството на провъзпалителните медиатори, еозинофили и мастоцити. След това тези възпалителни агенти могат да индуцират свръхпроизводството на цистеинилови левкотриени (CysLTs), което причинява увеличаване на експресията на рецептора на CysLTs в бронхиалните мускули, както и в ендотелните и епителните клетки. Това може допълнително да доведе до индукция или обостряне на дихателни и/или кожни реакции. 2,3,9

Известно е, че неалергичните реакции на НСПВС са кръстосано реактивни и следователно пациентите, които ги изпитват, могат да имат реакция към всяко НСПВС, което силно инхибира ензима COX-1, включително аспирин (Таблица 2). От друга страна, силно селективен циклооксигеназа-2 ензим (COX-2), инхибиращ НСПВС и слаб СОХ-1 инхибиращ НСПВС обикновено се понасят добре при тази популация пациенти. 1

Има три вида неалергични NHRs. Кожно заболяване, обострено от НСПВС (NECD) и Индуцирана от НСПВС уртикария/ангиоедем (NIUA) реакциите предизвикват кожни симптоми; НСПВС-обострени респираторни заболявания (NERD) предизвиква дихателни симптоми. 1

NECD: Реакциите на NECD се появяват при пациенти с основна хронична спонтанна уртикария (CSU), които или развиват уртикария, или имат обостряне на уртикария след поглъщане на НСПВС. Реакциите на NECD съставляват приблизително 8% от всички случаи на NHR и е съобщено, че около 10% до 30% от всички пациенти с CSU ще получат обостряне на основното заболяване след консумация на НСПВС. 2,9 Симптомите се ограничават главно до дермата и подкожния слой на кожата без засягане на дишането. 9,10

Симптомите обикновено се появяват в рамките на 30 минути до 4 часа след поглъщане на НСПВС. Съобщава се обаче за забавени симптоми, появяващи се до 24 часа след поглъщане. 2,11,12 Степента на предизвиканите от НСПВС симптоми зависи от дозата и е по-голяма, когато симптомите на хронична уртикария вече са активни. 1 Симптомите обикновено отшумяват в рамките на няколко часа, но могат да продължат до няколко дни. Многократното излагане на силно инхибиращи COX-1 НСПВС, включително аспирин, може да доведе до неконтролируема CSU. 1 Следователно, всички инхибитори на COX-1 трябва да се избягват при пациенти с анамнеза за NECD. Обикновено селективният COX-2 инхибитор целекоксиб се понася добре, но трябва да се започне при клинично наблюдавани условия, за да се потвърди поносимостта. 1,2

По-рано се съобщава, че ефектите от реакциите на NECD зависят от дозата. 1 Следователно пациентите, които се нуждаят от аспирин за първична или вторична сърдечно-съдова защита и имат анамнеза за NECD, са склонни да реагират по-добре на по-ниските (кардиозащитни) дози аспирин (~ 81 mg), отколкото на по-високите дози. 5,13 Въпреки че данните са ограничени, също е съобщено използването на антихистаминова терапия за предварително лечение, за да помогне за намаляване на ефектите от реакциите на NECD. 5,14 В едно ретроспективно проучване пациентите, които са имали повтаряща се болка и са имали известна анамнеза за NECD, са били предварително лекувани с дългодействащ H1-антихистамин 30 минути преди приложението на НСПВС. 14 Изследването заключава, че предварителната обработка с антихистамини може да спомогне за подобряване на поносимостта на ниски дози COX-1 инхибитори.

NIUA: Реакциите на NIUA се наблюдават при иначе здрави индивиди (тези без основна анамнеза за CSU) и се проявяват с развитието на уртикария и/или ангиоедем след приложението на поне две химически несвързани НСПВС. Счита се, че 40% от всички NHRs и 60% от неимунологичните реакции са NIUA реакции. 9

Въпреки че са докладвани забавени реакции, симптомите обикновено се развиват в рамките на 30 до 90 минути след поглъщане. 11,15 Симптомите често се проявяват като едновременен ангиоедем и уртикария; въпреки това, пациентите, които развиват NIUA реакции, могат да се проявят и с двете. Почти безуспешно, всички силно инхибиращи COX-1 НСПВС ще предизвикат симптоми при пациенти, които развиват NIUA реакции. Високите дози ацетаминофен (≥1 000 mg), който слабо инхибира COX-1, също могат да причинят NIUA при до 25% от пациентите. 1,11 Въпреки това, силно селективният COX-2 инхибитор целекоксиб обикновено се понася добре. 1

Първоначално, за да се предотврати кръстосана реактивност и рецидив, се препоръчва да се избягват всички НСПВС със силно инхибиране на COX-1 при пациенти с анамнеза за NIUA. Ако е необходима терапия с НСПВС за аналгетично или противовъзпалително лечение, могат да се опитат слаби дози COX-1 инхибитори или силно селективни COX-2 инхибитори. 1

Пациенти с анамнеза за NIUA, които се нуждаят от хроничен аспирин за неговата сърдечно-съдова полза, могат да получат лечение с аспирин след десенсибилизация (ATAD). 13,16,17 Десенсибилизацията на аспирина възниква чрез бавно увеличаване на дозите аспирин, дадени на пациента в опит да се елиминира фармакологична и имунологична реакция. Публикувани са няколко протокола за десенсибилизация на аспирина, които трябва да се извършват под наблюдението на опитен специалист. 2,13,18,19 В зависимост от спешността и клиничните условия може да се направи опит за десенсибилизация в продължение на няколко часа до дни. Десенсибилизацията трябва да се извършва само при пациенти, които се нуждаят от хронична употреба, тъй като ежедневното приложение е необходимо за поддържане на десенсибилизация на аспирина.

Въпреки че реакциите на NIUA вероятно са документирани в продължение на много години като част от профила на алергия, може да се обмисли повторна оценка след известно време. В едно проучване приблизително 63% от пациентите с истинска, потвърдена NIUA реакция понасят НСПВС в рамките на 72 месеца след предишната реакция, дори без десенсибилизация. 20.

ЗУБЪР: Реакциите на NERD се характеризират с развитие на респираторни симптоми като стягане в гърдите, бронхоспазми, ринит, назална полипоза и/или назална конгестия след поглъщане на едно или повече НСПВС. Това състояние се среща при пациенти с подлежащи на долни или горни хронични респираторни заболяванияФигура 1). 1,21 Тъй като NERD също се счита за хронично еозинофилно възпалително разстройство, тези пациенти често ще имат по-високи от нормалните еозинофили в кръвта - след обостряне. Разпространението на NERD варира от 4% до 20% в зависимост от изследваната популация, като пациентите с тежка астматична болест и тези от женски пол имат по-висок процент на разпространение. 21,22 Симптомите обикновено се появяват в рамките на 30 минути до 3 часа след поглъщане на НСПВС.

Както при NIUA, се препоръчва избягване на силно инхибиращи COX-1 НСПВС след развитието на NERD, за да се предотврати кръстосана реактивност. Нискодозовите, слаби COX-1-инхибиращи агенти (напр. Ацетаминофен ≤ 1000 mg) и силно селективните COX-2 инхибитори обикновено се понасят добре; обаче малък процент (1 При пациенти, които се нуждаят от хронична терапия с аспирин или НСПВС, ATAD може да се разглежда като терапевтичен вариант при лечението на пациенти с НЕРД (Таблица 3). ATAD се свързва с намаляване на хроничните дихателни симптоми, интраназална употреба на кортикостероиди, назални полипи и обостряне на астмата. 23 Обострянията на астмата и алергичният риносинузит при пациенти, които развиват NERD реакции, трябва да се управляват според указанията на международните насоки. 24,25

Индуцирано от алергични НСПВС

Реакции на свръхчувствителност

Алергичните NHRs са нереактивно реагиращи реакции, имунологично медиирани на базата на имуноглобулин Е (IgE) или Т-клетъчен отговор. Тези реакции не зависят от инхибирането на COX-1 и могат да бъдат индуцирани от едно НСПВС или от клас НСПВС с подобни химически структури. Има два преобладаващи типа алергични NHRs, които включват неженен Индуцирана от НСПВС уртикария/ангиоедем, анафилаксия или и двете (SNIUAA) реакции и единични забавени реакции, предизвикани от НСПВС (SNIDR). Тези реакции се различават в зависимост от времето (остри или забавени) и не са свързани с някакво основно състояние на хронично заболяване. 1

SNIUAA: Реакциите на SNIUAA съставляват повече от 20% от всички NHRs и се характеризират с уртикария, ангиоедем или анафилаксия след поглъщане на едно НСПВС или НСПВС с подобни химически структури. 9 Симптомите на SNIUAA обикновено се проявяват остро, в рамките на секунди до минути. Времето и спектърът на симптомите, свързани с SNIUAA реакции, предполагат имунологична реакция от тип 1 и специфични IgE антитела обикновено могат да бъдат открити при кожни тестове на някои пациенти. 1,26 Всички НСПВС могат да причинят SNIUAA реакции. Диклофенак и аспирин са най-замесените НСПВС в САЩ 27

Диагнозата на SNIUAA се определя при пациенти без основно кожно заболяване, които имат незабавни реакции след поглъщане на едно НСПВС. За да се разграничат SNIUAA реакциите от неалергичните реакции (напр. NIUA), тези пациенти могат да получат орално предизвикателство с химически несвързан силен инхибитор на COX-1. Настоятелно се препоръчва строго избягване на виновния агент и агентите с подобна структура (Таблица 2). Пациентите със SNIUAA ще могат безопасно да понасят други НСПВС с различни химически структури. Десенсибилизацията при този тип реакции не е добре документирана и не се препоръчва. 1,2

SNIDR: За разлика от SNIUAA реакциите, SNIDR са забавени реакции, настъпващи 24 до 48 часа след излагане на единичен орален или локален НСПВС. Точното разпространение на SNIDR е неизвестно, но се смята, че е по-малко от 5%. 1,9 Най-честите симптоми, свързани с тази реакция, са макулопапулозни изригвания, контактен дерматит и реакции на фоточувствителност. Други тежки кожни реакции - като синдром на Стивънс-Джонсън/токсична епидермална некролиза и лекарствена реакция с еозинофилия - и системни симптоми могат да се появят, но също така се предизвикват по-рядко при SNIDR. 28 Клиничните симптоми варират в зависимост от засегнатия агент. Например, ибупрофенът и напроксенът са най-често свързани с макулопапулозни изригвания, докато диклофенак и кетопрофен са по-често свързани с контактен дерматит. 3 Селективните COX-2 инхибитори са по-свързани с тежки кожни реакции. 29,30 Пациентите, които изпитват SNIDR, трябва да избягват виновника за НСПВС и агенти с подобна химическа структура.

Роля на фармацевта

НСПВС, независимо дали се отпускат по лекарско предписание или извънборсово, са един от най-често консумираните класове лекарства. В допълнение към другите нежелани реакции, свързани с тях, фармацевтите трябва да са наясно с NHRs и да разбират разликите между класификациите. Тъй като НСПЗ могат да се появят сред НСПВС с подобни химически структури или подобни механизми на действие, за фармацевтите е от съществено значение да обучават пациентите за различните НСПВС, които могат да се консумират. На пациентите трябва да се предоставя писмена информация, която включва потенциално кръстосано реагиращи агенти и безопасни алтернативи. Те трябва да бъдат насърчавани да носят тази писмена информация по всяко време със себе си. Фармацевтите могат да играят ключова роля в обучението и насочването на пациентите да се консултират с доставчиците си относно десенсибилизацията, ако е необходима хронична терапия с НСПВС или аспирин.

ПРЕПРАТКИ