Резюме

Цели/хипотеза

Изследването има за цел да оцени връзките на нивата на глюкоза в кръвта на майката в ранна бременност с растежа на плода през цялата бременност и рисковете от неблагоприятни резултати от раждането.

Методи

В популационно проспективно кохортно проучване сред 6116 бременни жени нивата на глюкоза на гладно при майката са измерени в кръвна плазма при средно 13,2 гестационна седмица (95% диапазон 9,6–17,6). Измервахме растежа на плода чрез ултразвук във всеки период на бременност. Получихме информация за резултатите от раждането от медицинските досиета и социодемографските фактори и факторите за начина на живот на майките от въпросници.

Резултати

По-високите нива на глюкоза в ранна бременност при майката са свързани с променени модели на растеж на плода, характеризиращи се с намалени темпове на растеж на плода в средата на бременността и увеличени темпове на растеж на плода от края на бременността нататък, което води до увеличена дължина и тегло при раждането (стр ≤0.05 за всички). Налице е по-слаба връзка на нивата на глюкозата в ранна бременност при майката с нивата на обиколка на главата на плода. По-високите нива на глюкоза в ранна бременност на майката в ранна бременност също са свързани с повишен риск от раждане на бебе с голяма гестационна възраст, но намален риск от раждане на дете с малка гестационна възраст (OR 1.28 [95% CI 1,16, 1,41], ИЛИ 0,88 [95% CI 0,79, 0,98] на mmol/l повишаване на нивата на глюкоза в ранна бременност при майката, съответно). Тези асоциации не са обяснени от социодемографските фактори на майката, факторите на начина на живот или ИТМ. Нивата на глюкозата на гладно в началото на бременността не са свързани с преждевременно раждане или усложнения при раждането.

Заключения/тълкуване

По-високите нива на глюкоза в ранна бременност при майката са свързани с намалени темпове на растеж на плода в средата на бременността и повишени темпове на растеж на плода от края на бременността нататък и повишен риск от раждане на дете с голяма гестационна възраст. Бъдещите превантивни стратегии трябва да се съсредоточат върху скрининга за нарушен метаболизъм на майчината глюкоза от предубеждението и ранната бременност нататък, за да подобрят резултатите от раждането.

Въведение

нива

Гестационният захарен диабет (GDM) усложнява до 17% от бременностите и е основен рисков фактор за перинатални усложнения при майката и плода [1,2,3]. Последните проучвания показват, че тези асоциации присъстват и при по-високи нива на глюкоза при майките под прага на GDM [4,5,6]. Мета-анализ на 25 проспективни проучвания показа, че по-високите нива на глюкоза при майката в средата на бременността и късната бременност са свързани с повишен риск от перинатални усложнения [7].

Натрупващите се данни показват, че ранната бременност е критичен период за ефектите от неблагоприятните експозиции върху ембрионалното и плацентарното развитие [8, 9]. Малко обаче се знае за директните ефекти на нарушен метаболизъм на майката от ранна бременност нататък върху растежа на плода и рисковете от неблагоприятни резултати при раждането както при диабетици, така и при жени без диабет [3]. Сред жените с GDM растежът на плода може вече да е ненормален преди тази диагноза. Резултатите обаче са противоречиви и трудни за интерпретация, тъй като нивата на майчината глюкоза преди диагнозата GDM са неизвестни [10, 11]. Ние предположихме, че метаболизмът на майчината глюкоза, който вече е нарушен в началото на бременността, засяга ембрионалното и плацентарното развитие, което впоследствие води до променен растеж на плода и повишен риск от неблагоприятни резултати при раждането [2, 3, 12, 13]. Погледът върху влиянието на нивата на кръвната захар при майката от ранна бременност нататък върху развитието на плода е важен, тъй като нивата на кръвната захар в майката предлагат основна цел за потенциални бъдещи интервенции.

Следователно, в популационно проспективно кохортно проучване сред 6116 бременни жени, ние изследвахме дали нивата на глюкозата на ранна бременност при майката в ранна бременност в целия диапазон и не ограничени до диагностични прагове са свързани с растежа на плода във всеки период на бременност и с рисковете от неблагоприятни резултати от раждането. За да получим допълнителна представа за причинно-следствената връзка на тези асоциации, ние допълнително проучихме дали тези асоциации се обясняват със социодемографски фактори на майката или фактори на начина на живот.

Методи

Уча дизайн

Това проучване е включено в проучването Generation R, популяционно проспективно кохортно проучване от ранна бременност нататък в Ротердам, Холандия [14]. Изследването е одобрено от местната медицинска етична комисия (MEC 198.782/2001/31). Писмено информирано съгласие беше получено от всички участващи жени. Всички бременни жени, които са пребивавали в района на изследване към датата на тяхното раждане, са били записани между 2001 и 2005 г. Преведени информационни пакети и въпросници са били на разположение за набиране на различни етнически групи. Процедурата за записване е описана подробно по-рано [15]. Честотата на отговори при раждане е 61% [16]. Общо 8879 жени са били записани по време на бременност, от които 6186 са имали измервания на нивата на глюкозата. Изключихме бременности, които не водят до еднородени живородени (н = 70). Популацията за анализи включва 6116 жени (фиг. 1). Тъй като само малък брой жени (н = 24) са имали предгестационен захарен диабет, тези индивиди са били включени в анализите. Извършен е анализ на чувствителността, изключващ жени с предгестационен захарен диабет.

Диаграма на участниците в проучването

Метаболизъм на майчината глюкоза

Кръвни проби бяха събрани веднъж в началото на бременността при 13,2 средна гестационна гестация (95% диапазон 9,6–17,6). След 30 минути на гладно, проби от венозна кръв се събират от бременни жени от изследователски сестри и се съхраняват временно при стайна температура. Считахме 30-минутните проби на гладно за проби, които не са на гладно. Този интервал от време е избран поради дизайна на нашето проучване, при което не е било възможно да се вземат проби на гладно от всички бременни жени. Поне на всеки 3 часа кръвни проби бяха транспортирани до специално лабораторно съоръжение на регионалната лаборатория в Ротердам, Холандия (Star-MDC), за по-нататъшна обработка и съхранение [17]. Глюкозата (mmol/l) е ензимно количество и е измерена с модула c702 на анализатор Cobas 8000. Инсулинът (pmol/l) се измерва с електрохимилуминесцентен имуноанализ на анализатор Cobas e411. Пробите за контрол на качеството демонстрираха интра- и междупробни CV съответно от 1,30% и 2,50%. Изградихме майчините резултати на ранна бременност за глюкоза и инсулин в ранна бременност (SDSs).

Информацията за предгестационния захарен диабет е получена от самоотчетени въпросници и за GDM от медицински досиета след раждането. GDM е диагностициран от акушерка от акушерка или акушер-гинеколог според холандските акушерски и акушерски насоки, като се използват следните критерии: или произволно ниво на глюкоза> 11.0 mmol/l, глюкоза на гладно ≥7.0 mmol/l или глюкоза на гладно между 6.1 и 6.9 mmol/l с последващ ненормален GTT [18]. В клиничната практика и за тази проба от проучване, необичайно GTT е определено като ниво на глюкоза над 7,8 mmol/l след прием на глюкоза.

Модели на растеж на плода и неблагоприятни резултати от раждането

Информация за пола на потомството, гестационна възраст, тегло, дължина и обиколка на главата при раждането е получена от медицинските досиета [14]. Тъй като обиколката и дължината на главата не се измерват рутинно при раждането, има по-малко измервания (н = 3350 за обиколката на главата и н = 3927 за дължина при раждане). Корректирани с гестационна възраст SDS за обиколката на главата, дължината и теглото при раждане са конструирани като се използват стандарти за растеж в Северна Европа като референтна крива на растеж и представляват еквивалент на z резултати [22]. Малката за гестационна възраст и голямата за гестационна възраст при раждането бяха определени като най-ниските и най-високите 10 процентила гестационна възраст и коригирано по пол тегло при използване на северноевропейските стандарти за растеж [22]. Преждевременното раждане се определя като гестационна възраст при раждане 10% [2, 3].

Четвърто, оценихме връзките на нивата на глюкозата на гладно при бременност в ранна бременност с рисковете от неблагоприятни резултати при раждането, използвайки множество логистични регресионни модели, използвайки същите модели на корекция. Проучихме дали асоциациите са нелинейни, като извършихме анализ на квинтили и добавихме квадратичен термин към оригиналния модел. Въпреки това, за всички анализи линейният модел е най-подходящ. Тъй като само седем жени са имали нива на глюкоза> 7,8 mmol/l и само 62 жени са развили GDM, не успяхме да изследваме ефектите на тези клинични категории върху растежа на плода и неблагоприятните резултати от раждането. Тествахме, но не наблюдавахме статистически взаимодействия между майчината етническа принадлежност или ИТМ преди бременността и нивата на глюкозата на гладно при майката в ранна бременност за асоциациите с измервания на феталната биометрия и с неблагоприятни резултати при раждането [2, 3, 10, 11].

Като анализ на чувствителността анализите се повтарят, като се използват нива на инсулин на гладно при бременност в началото на бременността. За да се даде възможност за сравнение на размерите на ефекта за асоциациите на различни измервания на метаболизма на глюкозата в ранна бременност с феталния растеж и резултатите от раждането, тези анализи на чувствителността бяха проведени, като се използва нивото на глюкоза и инсулин в гладно при SDS в ранна бременност. Освен това изследвахме дали наблюдаваните от нас асоциации са засегнати от конкретни подгрупи. Проведохме пет допълнителни анализа на чувствителността за асоциациите на нивата на глюкозата на гладно при бременност в ранна бременност с измервания на биометрията на плода във всеки период на бременност:n = 24); (2) без жени с GDM (н = 62); (3) само сред жени от холандски етнически произход; (4) сред жени, включени само в ранна бременност (преди 14 гестационна бременност); и (5) само сред срочни раждания.

Липсващите данни за ковариатите бяха вменени с помощта на множество импутации. Бяха създадени и анализирани заедно пет вменени набора от данни. Бяха извършени повторни анализи на измервания, използвайки Системата за статистически анализ версия 9.4 (SAS Institute, Cary, NC, USA; Proc Mixed module). Всички останали анализи бяха извършени с помощта на Статистическия пакет на социалните науки версия 24.0 за Windows (SPSS, Чикаго, IL, САЩ).

Резултати

Характеристиките на популацията са показани в Таблица 1. Характеристиките на феталния растеж на изследваната популация са показани в Таблица 2. Анализите на неотговор показват, че жените без измервания на глюкозата имат по-висок ИТМ, имат по-ниско ниво на образование, са с неевропейски произход и използвани добавки с фолиева киселина по-рядко (електронен допълнителен материал [ESM] Таблица 1).

Нива на глюкоза в кръвта на майката и растеж на плода

Фигура 2 показва, че по-високите нива на глюкоза в ранна бременност при майката са свързани с повишени темпове на дължина на плода и нарастване на теглото от края на бременността нататък, което води до увеличаване на дължината и теглото при раждането (стр стойност за взаимодействие с гестационна възраст Фиг. 2

Асоциации на нивата на глюкоза в ранна бременност при майки в mmol/l с измервания на феталната биометрия (н = 6116). Данните са стойности на SDS (95% CI) от модели на линейна регресия, които отразяват разликите в характеристиките на растеж в SDSs в (а) ранна бременност, (б) в средата на бременността, (° С) късна бременност и (д) при раждане, за 1 mmol/l промяна в нивата на глюкоза в ранна бременност при майката. Анализите с дължина на короната и кръста се основават на анализи на подгрупи (н = 1470). Оценките са от множество вменени данни. Квадратите показват основен модел: коригиран за гестационна възраст при оценка. Кръговете показват модел на фактори, свързани с бременността на майката: основен модел, допълнително коригиран за етническата принадлежност на майката, възрастта, паритета, образователното ниво, общия дневен енергиен прием, тютюнопушенето, консумацията на алкохол и употребата на фолиева киселина. Триъгълниците показват модел на ИТМ: модел на фактори, свързани с бременността при майката, допълнително коригиран за ИТМ на майката преди бременността

Влияние на нивата на кръвната глюкоза в майчината ранна бременност върху неблагоприятните резултати при раждането

Независимо от социодемографските фактори или факторите на начина на живот, по-високите нива на глюкоза на гладно в началото на бременността са свързани с повишен риск от раждане на дете с голяма гестационна възраст, но с намален риск от раждане на дете за бременност възрастово бебе (ORs 1,28 [95% CI 1,16, 1,41] и 0,88 [95% CI 0,79, 0,98] на mmol/l увеличение на нивата на глюкоза на гладно при бременност в майчинство в модела, свързан с бременността [стр ≤0.05], съответно) (Таблица 3, а моделът, адаптиран към етническата принадлежност на майката, е даден в ESM Таблица 4). Не са налице значими асоциации за нивата на глюкозата на гладно при ранна бременност при преждевременно раждане, цезарово сечение или вакуумна екстракция.

Анализи на чувствителността

Анализите на чувствителността, използващи майчините нива на инсулин на гладно в началото на бременността, вместо нива на глюкоза на ранна бременност при майки, показват, че нивата на инсулин в ранна бременност при майки в ранна бременност са свързани до голяма степен по същия начин със скоростта на растежа на плода и измерванията на биометрията на плода в всеки период на бременност (ESM Таблица 5, ESM Фигури 1 и 2). Въз основа на сравнение на оценките на ефекта за увеличение на нивата на майката в ранна бременност на гладно и нивата на глюкоза и инсулин, силата на асоциациите с измерванията на феталната биометрия също е до голяма степен същата. Подобни резултати на основните констатации бяха открити, когато изключихме жени с предгестационен захарен диабет или GDM и когато ограничихме нашите анализи само до жени от холандски етнически произход, жени, включени само в ранна бременност и само сред срочни раждания (ESM Таблица 6).

Дискусия

Наблюдавахме, че нивата на кръвната глюкоза в майчината ранна бременност в целия спектър са свързани с променени модели на растеж на плода, характеризиращи се с намалени темпове на растеж на плода в средата на бременността и повишени темпове на растеж на плода от края на бременността нататък и повишен риск от доставяне на голям -за бебе от гестационна възраст. Тези асоциации бяха обяснени само отчасти чрез ИТМ на майката преди бременността, а не от други фактори, свързани с майчината бременност.

Тълкуване на основните констатации

GDM при майката и хипергликемия, диагностицирани през втората половина на бременността, са често срещани и основни рискови фактори за неблагоприятни резултати от раждането. Вероятно жените, които развиват GDM или хипергликемия по-късно по време на бременност, вече имат неоптимален метаболизъм на глюкозата предварително или в началото на бременността, критичен период за ембрионално и плацентарно развитие [10, 11]. Въпреки добре известните връзки на GDM при майката с неблагоприятни резултати от раждането, преките ефекти на нарушен метаболизъм на майката от майката от ранна бременност нататък върху растежа на плода остават неясни. Фетусите на жените с предгестационен диабет тип 1 и тип 2 са изложени на повишен риск от макрозомия при раждането, но също така и от забавен растеж по време на ранна бременност. Тази последна асоциация може да се дължи на лош контрол на глюкозата още преди началото на бременността или много рано в бременността [24,25,26,27]. Ролята на метаболизма на майчината глюкоза в началото на бременността във връзка с развитието на плода и резултатите от раждането не е ясна при жени без явен диабет.

Механизмите, свързани с асоциацията на метаболизма на майчината глюкоза с намален растеж на плода през първата половина на бременността и повишен растеж на плода след това, не са известни. Предполага се, че нарушеният контрол на глюкозата по време на ранна бременност влияе негативно върху развитието на плацентата, започвайки с нарушена ранна плацентация, което предизвиква плацентарна недостатъчност и по този начин ранно ограничаване на растежа на плода [11]. В отговор на плацентарната недостатъчност се предполага, че плодът може да индуцира хипергликемия на майката, за да подобри снабдяването с хранителни вещества и растежа през втората половина на бременността чрез плацентарна сигнализация [11]. Предполага се също, че хипергликемията в началото на бременността уврежда развитието на жълтъчната торбичка, което е от голямо значение по време на ембрионалния период, особено при транспортирането на хранителни вещества към ембриона. Това може да доведе до нарушен ембрионален растеж и развитие. Когато функцията на жълтъчната торбичка бъде заменена от плацентата в края на ранната бременност, хипергликемията заедно с повишен трансфер на други хранителни вещества могат да предизвикат вътрематочна среда, която стимулира повишеното затлъстяване и растеж на плода [2, 34].

Методологични съображения

Заключения

Нивото на глюкозата в кръвта на майката в ранна бременност е свързано с променени модели на растеж на плода, характеризиращи се с намалени темпове на растеж на плода в средата на бременността и повишени темпове на растеж на плода от края на бременността нататък и повишен риск от гестационно лечение -възрастно бебе. Тези асоциации са обяснени само отчасти с ИТМ на майката преди бременността. Вместо да се насочват към метаболизма на майката през втората половина на бременността, както е в настоящата клинична практика, бъдещите превантивни стратегии трябва да се съсредоточат върху скрининга за нарушен метаболизъм на майчината глюкоза от преди зачеването и ранната бременност нататък, за да подобрят растежа на плода и резултатите от раждането.