Резюме

  • Факултет по биология и медицина, Университет в Лозана, Service de Pneumologie, Център Hospitalier Universitaire Vaudois, Epalinges, Швейцария
  • Резюме
  • Пълен текст
  • Препратки
  • Добавки
  • Цитирано от
  • PDF

Резюме

Западният свят е свидетел на огромно нарастване на появата на алергия и автоимунитет през втората половина на 20 век. Полагат се големи усилия за обяснение на това явление и са формулирани различни хипотези. Сред тях две концепции са привлекли най-голямо внимание: „хигиенната хипотеза“, идентифицираща намаленото излагане на микроорганизми в околната среда като движеща сила на наблюдаваните епидемиологични тенденции; и „диетичните хипотези“, сочещи значението на промените в нашите хранителни навици. В този преглед обсъждаме взаимодействието между западната диета, микробиотата и възпалителните състояния, с особен акцент върху респираторните заболявания. Това е последвано от задълбочен преглед на имуномодулиращия потенциал на различни хранителни мастни киселини. Завършваме, като идентифицираме нерешените въпроси, които, ако се отговори, биха могли да хвърлят допълнителна светлина върху въздействието на хранителните навици върху имунитета и да го свържат с постулатите, предложени от хигиенната хипотеза. Свързването на тези две концепции ще бъде важна стъпка към разбирането как западният начин на живот формира податливостта към болести.

респираторните

През последните няколко десетилетия хранителните навици претърпяха огромни промени (1) и сега нараства осъзнаването на въздействието, което това е оказало върху имунната ни система, а оттам и върху здравето и болестите. В западния свят се наблюдава повишена консумация на енергийно плътни и преработени храни, често наричани „западна диета“. Тази диета обикновено съдържа високо съдържание на животински протеини, смилаеми захари, нишесте и съдържание на мазнини, докато съдържанието на диетични фибри е ниско (1). Наблюдаваните хранителни промени в западния свят съвпаднаха с нарастване на разпространението на възпалителни (включително астма и алергии) и автоимунни заболявания (2, 3). Диетичните съставки са основните определящи фактори за микробния състав на червата и следователно могат да оформят характеристиките на имунния отговор. В тази статия обсъждаме въздействието на западната диета върху чревния микробиом и неговите ефекти върху здравето и заболяванията на белите дробове. По-специално се подчертават ефектите на мастните киселини върху имунните реакции и техните потенциални последици за здравето на дихателните пътища.

Промените в хранителните навици, като консумацията на по-„западна диета“, са важен фактор за глобалната епидемия от затлъстяване. Затлъстяването е в най-широк смисъл резултат от дисбаланс между енергийния прием и енергийните разходи. Този хранителен и метаболитен излишък предизвиква хроничен нискостепенен системен възпалителен отговор и ангажира набор от молекули и сигнални пътища, подобни на тези, участващи в класическото възпаление (4). Системното възпаление, предизвикано от затлъстяването, обаче се различава от класическото възпаление в няколко ключови аспекта. Затлъстяването е хронично заболяване и поражда тонизиращо нискостепенно активиране на вродената имунна система. В допълнение, повтарящите се промени в количеството хранителни вещества след хранене водят до колебания в циркулиращите метаболитни компоненти (напр. Триацилглицероли, липиди, свободни мастни киселини и глюкоза), които предизвикват имунна активация (5-7). Структурата и функцията на чревната микробиота също са силно повлияни от промените в хранителните навици, които следователно могат да променят имунния отговор. Тук ще разгледаме как високият хранителен прием на мазнини и ниският прием на диетични фибри, както се вижда от западната диета, променят чревния микробиом и могат да повлияят на здравето и заболяванията на белите дробове (Фигура 1).

В допълнение към медиираните от храната микробни промени, промените във вродения имунитет, пряко поради диетичните съставки, също са способни да оформят коменсалната микробиота. Например, свързаните с патогени молекулни модели и свързаните с опасността молекулни модели, получени от чревна микробиота и диетични фактори (напр. Мастни киселини, керамиди, протеин от група 1 с висока подвижност, фетуин, протеини от топлинен шок и модифициран липопротеин с ниска плътност) беше предложено да се активират TLR по време на развитието на затлъстяване (17). Освен това се предлага диетично хранене с високо съдържание на мазнини за намаляване на нивата на циркулиращ бутират при мишки (18); необходими са обаче допълнителни проучвания, за да се очертае дали това оказва влияние върху имунната активация.

Клинични проучвания за определяне на ефектите от консумацията на мазнини в диетата върху имунната модулация съобщават, че предизвикателството с високо съдържание на мазнини при здрави индивиди повишава нивата на циркукин циркукин и неутрофили в циркулацията (7, 19, 20). Описани са последващите ефекти върху здравето и заболяванията на белите дробове. Ууд и негови колеги наблюдават увеличаване както на експресията на TLR4 върху клетките с индуцирана храчка, така и на броя на неутрофилите в храчките на пациенти с астма, хранени с храна с високо съдържание на мазнини (21). Профилиране на генна експресия на храчки при здрави и астматици, хранени с диета с високо съдържание на мазнини, разкрива повишена експресия на гени, представляващи процеси на имунната система (напр. Гени, кодиращи S100 калций-свързващ протеин P, S100 калций-свързващ протеин A16, миелин и лимфоцити протеин и муцин 1) при субектите с астма (22). Тези данни предполагат, че множество имунни пътища са включени в възпалителния отговор на дихателните пътища, предизвикан от високо съдържание на мазнини, при пациенти с астма. Обаче са необходими допълнителни механистични проучвания, за да се очертаят молекулните механизми, лежащи в основата на това явление.

Диетата с високо съдържание на мазнини води до повишена смъртност при мишки, заразени с грипен вирус (28, 29), което е свързано със забавен отговор на антитела (30). Показано е, че затлъстелите индивиди имат рязък спад в производството на антитела срещу ваксинация срещу грип в сравнение с постните контролни субекти (31). Клетъчните механизми, лежащи в основата на това явление на ниво В-клетки, са неизвестни. В допълнение, селективно увреждане на дендритните клетъчни функции и забавено набиране на мононуклеарни клетки в белия дроб по време на грипна инфекция са наблюдавани при индуцирани от диета затлъстели мишки (32). Освен това Karlsson и колеги демонстрират, че повишената заболеваемост и смъртност по време на вторична грипна инфекция се дължат на увреждане на способността за генериране и поддържане на функционални грип-специфични Т-клетки на паметта (33).

Въпреки че точните механизми, лежащи в основата на засилените алергични реакции на дихателните пътища при затлъстяване, изискват допълнителни изследвания, някои проучвания предполагат участието на вродени лимфоидни клетки (ILC). Доказано е, че отзивчивостта на дихателните пътища към метахолин се увеличава при мишки след хронично хранене с високо съдържание на мазнини (24 седмици) (34) и този отговор се медиира по път, който изисква семейство NLR, пиринов домейн, съдържащ 3 протеина, IL-17 и беше улеснено от ILC3 (35). В допълнение, затлъстяването, предизвикано от диета с високо съдържание на мазнини, изостря предизвиканото от домашен прах възпаление на дихателните пътища, което се предлага да се медиира от ILC2s и ILC3s (36).

По този начин диетичното хранене с високо съдържание на мазнини и свързаното с него затлъстяване водят до множество промени в чревния микробен състав и имунния отговор. За съжаление, проучванията, свързващи индуцирана от диетата чревна дисбиоза с промени в имунния отговор, остават ограничени и тяхното въздействие върху белодробното здраве и заболяване е малко изследвана област на изследване, която изисква внимание. Проучването на механизмите в основата на нарушения имунен отговор, наблюдаван след хранене с високо съдържание на мазнини чрез разглеждане на взаимодействията между гостоприемника и микробиома, ще предостави на изследователската общност полезна информация за разработване на по-ефективни лечения и терапии.

Фибрите са важен компонент на нашата диета. В типичната „западна диета“ съдържанието на диетични фибри е ниско (37). Има повишен интерес към потенциалните полезни ефекти от диета с високо съдържание на фибри. Диетичните фибри са субстрат за чревните микроби (38), а ниският прием на диетични фибри води до намалени нива на късоверижни мастни киселини (SCFA). Анализът на базата данни NHANES (National Health and Nutrition Examination Survey), база данни, която оценява здравословното и хранително състояние на възрастни и деца в САЩ, разкрива връзка между ниския прием на фибри и долната белодробна функция (39) и увеличената диета приемът на фибри е свързан с 40-50% намаляване на смъртните случаи, свързани с дихателните пътища (40, 41). Освен това едно проучване демонстрира, че приемът на разтворимо фибросъдържащо хранене намалява възпалението на дихателните пътища (храчки) и подобрява белодробната функция при пациенти с астма (42).

Доказано е, че храненето на мишки с диета без фибри насърчава разширяването и активността на разграждащите слуз бактерии в дебелото черво, което води до повишена чувствителност към инфекции в сравнение с контролите, хранени с фибри (43). За разлика от това, високият прием на диетични фибри и свързаното с това повишаване на нивата на SCFA са придружени от промени в микробния състав (повишено съотношение на Bacteroidetes към Firmicutes) в червата (44, 45) и дихателните пътища (44). Заедно тези изследвания показват, че приемът на диетични фибри има значително значение за здравето на белите дробове. Благоприятните ефекти от приема на диети с високо съдържание на фибри върху други възпалителни реакции са демонстрирани в различни животински модели, включително колит (46), алергично възпаление на дихателните пътища (44, 45) и хранителна алергия (47) и се предполага, че тези ефекти също бяха медиирани от промени в нивата на SCFA.

Диетичната основа за възпалителни заболявания може поне отчасти да се обясни с взаимодействията между хранителните съставки и имунните клетки. Диетичните мастни киселини могат да се различават по дължина (къса, средна и дълга верига), ниво на насищане (наситени и ненаситени) и тяхната конформация и следователно могат да имат подчертано контрастни функции. По-долу обсъждаме различните видове мастни киселини и тяхното влияние върху имунния отговор и респираторните заболявания.

Западната диета се характеризира с повишено съдържание на мазнини в храната. Следователно, отдавна се предполага, че по-високият прием на мазнини може да бъде свързан с повишен риск от „заболявания на начина на живот“. Както беше обсъдено в предишния раздел, важен фактор, допринасящ за това, е затлъстяването. Като алтернатива може да се предположи, че диетата с високо съдържание на мазнини повишава чувствителността към болести независимо от затлъстяването. В този смисъл увеличеното освобождаване на свободни мастни киселини от самата диета би довело до модулация на имунната система и би повлияло на риска от развитие на заболяването.

Ефектите от приема на родителска диета с високо съдържание на мазнини върху имунната система на потомството при животински модели също са изследвани. Едно проучване заключава, че родителската диета с високо съдържание на мазнини може да отпечата промени в състава на микробиотата при потомството на мишки и че тези промени могат да повишат чувствителността към възпалителни заболявания, включително алергия (49). Важно е, че няма разлика в глюкозата в кръвта или телесното тегло на гладно между малките, родени от родители, хранени с високо и ниско съдържание на мазнини, подчертавайки, че наблюдаваните ефекти не са объркани от диабет или затлъстяване (49). Трансгенерационните ефекти на диетата с високо съдържание на мазнини също са постулирани от Du и колеги, които наблюдават преходна загуба на коса и засилено възпалително състояние на кожата на мишки, родени от майки, хранени с диета с високо съдържание на мазнини. Авторите свързват тези промени с променен състав на майчиното мляко, обогатено с дълговерижни и наситени мастни киселини (50).

Провъзпалителни свойства на наситените мастни киселини инвитро са добре описани. Доказано е, че те предизвикват секреция на провъзпалителни медиатори от различни клетъчни типове, включително макрофаги (51-54), адипоцити (55, 56), астроцити (57) и аортни ендотелни клетки (58). Доказано е, че тези свойства зависят от свързването на наситените мастни киселини с TLR4 (51, 52, 57, 59) или TLR4 и TLR2 (60, 61). Друг рецептор, способен да свързва средно- и дълговерижни мастни киселини, включително наситени мастни киселини, е G-протеин-свързан рецептор 40 (GPR40) (62–64); обаче ефектите от взаимодействията на наситени мастни киселини – GPR40 върху имунната система в стационарно състояние или по време на възпаление не са известни.

In vivo ефектите на наситените мастни киселини при животински модели са по-малко проучени. Kleinridders и колеги демонстрират, че храненето на мишки с високо съдържание на мазнини в продължение на 13 седмици или прилагането на палмитат чрез остра интрацеребровентрикуларна инфузия може да предизвика лептин и инсулинова резистентност и че тези ефекти зависят от експресията на миелоидната диференциация първичен отговор 88 в централната нервна система ( 65). По същия начин Posey и колегите му показват, че интрацеребровентрикуларната инфузия на палмитат рекапитулира ефектите на диетата с високо съдържание на мазнини и предизвиква възпаление на хипоталамуса и инсулинова резистентност при плъхове (66). Милански и колеги демонстрират, че инфузията на стеаринова и арахидонова киселини индуцира проинфламаторна генна експресия в хипоталамуса (67). Съвсем наскоро беше направено интересно наблюдение от Beyaz и колеги, които забелязаха, че диетата с високо съдържание на мазнини подобрява самообновяването на чревните стволови клетки и че този ефект е рекапитулиран от ex vivo излагане на органоидни култури на палмитинова киселина (68). Тези данни доведоха до постулацията, че наситените мастни киселини могат да играят роля в инициирането на тумор.

И накрая, едно проучване показа, че палмитиновата киселина може да предизвика възпалително увреждане на кардиомиоцитите (69). Авторите демонстрират, че той взаимодейства директно с лимфоцитния антиген 96 (известен като MD2 адаптер протеин) и активира TLR4 сигнализиране. Важно е, че животните с дефицит на MD2 са защитени от мимикардно увреждане, предизвикано от палмитинова киселина (69).

Има оскъдни данни относно in vivo ефекти на наситени мастни киселини върху белодробни разстройства, като се използват животински модели. По подобен начин липсват епидемиологични проучвания относно свързването на наситени мастни киселини с белодробна дисфункция. Необходими са допълнителни изследвания, за да се установи приносът на наситените мастни киселини в различни възпалителни състояния, включително белодробни заболявания, и да се дешифрират молекулярните пътища, в които те участват. Това може да доведе до разработване на нови терапевтични цели или диетични интервенции с потенциал за облекчаване на възпалителни заболявания.

Последователно някои диетични интервенции с омега-3, но не и омега-6 мастни киселини доведоха до подобни наблюдения в различни животински модели на заболяване, като колит (78–80), невро възпаление (81), инсулинова резистентност (82) или атопична астма (83, 84). Трябва обаче да се отбележи, че не всички омега-6 мастни киселини имат сходни възпалителни свойства. Например, у-линоленова киселина е описана, че има противовъзпалителни свойства при различни възпалителни състояния. Подробно описание на свойствата на γ-линоленова киселина е извън обхвата на този преглед и е разгледано другаде (85–87).

Инвитро проучвания по отношение на омега-9 мастните киселини предполагат, че те имат противовъзпалителни свойства. Показано е, че Олеиновата киселина обръща индуцирана от палмитинова киселина инсулинова резистентност и възпаление в мускулните клетки (92). Също така беше демонстрирано, че инхибира цитотоксичното свързване на Т-клетките с основните цели за хистосъвместимост от клас I (93). Тези данни бяха подкрепени от in vivo проучвания, използващи животински модели на болестта на Алцхаймер (94), диабет тип 2 (95) и сепсис (96), при които олеиновата киселина проявява противовъзпалителни свойства и намалява тежестта на изследваните състояния. Ролите на омега-9 мастните киселини по време на възпаление на белите дробове не са известни. Липсват контролирани проучвания, използващи животински модели, а епидемиологичните проучвания са оскъдни. От тях едно проучване показа липса на каквато и да било връзка между омега-9 мастните киселини и астмата (97), докато друго установи положителна корелация по отношение на това заболяване (98). Ясно е, че са необходими повече изследвания, за да се изяснят ефектите на омега-9 мастните киселини in vivo.

Промените в микробиотата, предизвикани при хранене с високо съдържание на фибри, също могат да допринесат за наблюдаваните противовъзпалителни ефекти независимо от мастни киселини с къса верига. За да проучат този проблем, Тан и колегите му проведоха експерименти за реколонизация, при които мишки без микроби бяха трансплантирани с изпражнения от мишки, хранени или с диета с високо съдържание на фибри или с ниско съдържание на фибри (наричана мишки с високо съдържание на фибри или микробиота, съответно). Интересното е, че микробиотите с високо съдържание на фибри, но не и микробиотите с ниско съдържание на фибри са защитени срещу алергия към фъстъци, въпреки че и двете групи имат сравними нива на SCFA, което показва, че благоприятните ефекти не се дължат на тези метаболити (47). В обобщение, най-вероятно е противовъзпалителните характеристики на диетата с високо съдържание на фибри да се дължат на комбинация от няколко фактора, включително повишени нива на циркулиращи SCFA (получени от ферментация на диетични фибри и допълнително засилени от промени в състава на микробиотата в полза на Видове, произвеждащи SCFA) и промени в състава на микробиота на червата/белите дробове, независимо от способността им да произвеждат SCFA. Необходими са допълнителни изследвания, за да се идентифицират полезните бактерии, индуцирани от диета с високо съдържание на фибри на нива на видовете и щамовете, и да се определят техните противовъзпалителни метаболити освен SCFA.

В обобщение, доказателства от инвитро и in vivo проучвания, използващи животински модели, показват, че мастните киселини могат директно да модулират имунните реакции и да влияят на чувствителността към болести. Като цяло се смята, че наситените и полиненаситените омега-6 мастни киселини са противовъзпалителни, докато полиненаситените омега-3, мононенаситени и късоверижни мастни киселини са противовъзпалителни. Въпреки тези прозрения, физиологичният принос на пътищата, ангажирани от тези мастни киселини в хомеостазата и при възпалителните заболявания, е неясен. По същия начин тяхното значение за поддържането на нискостепенна активация на имунната система при затлъстяване не е установено. Необходими са повече изследвания, за да се хвърли светлина върху тези въпроси. Също така, по-нататъшното разгадаване на молекулярните пътища, ангажирани от различни мастни киселини, ще бъде важно за избора на терапевтични цели с потенциал за подобряване на възпалението. Това може да доведе до разработването на нови, по-ефективни терапии или диетични интервенции срещу различни възпалителни състояния.

Отговорите на тези въпроси ще бъдат важни, за да се определи допълнително въздействието на „диетичната хипотеза“ и да се свърже с други постулати, като „хигиенната хипотеза“.