Сохеила Ходадади

1 Изследователски център за продоволствена сигурност, Университет по медицински науки в Исфахан, Исфахан, Иран

2 Катедра по хранене в общността, Училище по хранене и наука за храните, Университет по медицински науки в Исфахан, Исфахан, Иран

Нафисех Собхани

1 Изследователски център за продоволствена сигурност, Университет по медицински науки в Исфахан, Исфахан, Иран

2 Катедра по хранене в общността, Училище по хранене и наука за храните, Университет по медицински науки в Исфахан, Исфахан, Иран

Сомайе Миршекар

1 Изследователски център за продоволствена сигурност, Университет по медицински науки в Исфахан, Исфахан, Иран

2 Катедра по хранене в общността, Училище по хранене и наука за храните, Университет по медицински науки в Исфахан, Исфахан, Иран

Реза Гиасванд

1 Изследователски център за продоволствена сигурност, Университет по медицински науки в Исфахан, Исфахан, Иран

2 Катедра по хранене в общността, Училище по хранене и наука за храните, Университет по медицински науки в Исфахан, Исфахан, Иран

Макан Пурмасуми

1 Изследователски център за продоволствена сигурност, Университет по медицински науки в Исфахан, Исфахан, Иран

2 Катедра по хранене в общността, Училище по хранене и наука за храните, Университет по медицински науки в Исфахан, Исфахан, Иран

Марям Мирагажани

3 Център за изследване на рака, Университет по медицински науки Шахид Бехешти, Техеран, Иран

Сомайе Шахраки Дехсухте

4 Департамент по статистика, Факултет по науки, Университет Забол, Забол, Иран

Резюме

Въведение

Ефикасността на модифицираната диета и управлението на храненето е илюстрирана при някои тумори. [1,2,3,4]

Кетогенната диета (KD) е високо съдържание на мазнини (90% от калориите се изпълняват от мазнини) адекватна протеинова диета с ниско съдържание на въглехидрати, която произвежда кетонни тела чрез имитация на метаболитни промени, последващи гладуване. [5,6] През 1920 г. KD е проектиран за лечение на епилепсия. [7] Последните данни обаче сочат, че той е ефективен за контролиране на някои метаболитни заболявания. [8] Това диетично ограничение понижава нивата на глюкоза в плазмата и ограничава източника на енергия до някои клетки, като същевременно повишава нивата на кетон в циркулиращата кръв. [9] Също така тази диета налага на клетките да разчитат на окисление на мазнините и митохондриално дишане в сравнение с гликолизата за производство на енергия. [10] Във връзка с това може да се очаква тези диетични модификации да намалят размера на тумора и скоростта на растеж, които зависят от глюкозата като енергиен източник по време на анаеробна гликолиза. Също така неспособността на метаболизма на кетонните тела поради различни дефицити в митохондриалните ензими е една от метаболитните модификации, открити в злокачествените клетки. Освен това кетонните тела могат да доведат до намаляване на доставките на глюконеогенни прекурсори чрез ограничаване на окисляването на аминокиселините на разклонената верига. [11]

По този начин KD може да предостави обосновка за терапевтични стратегии чрез инхибиране на растежа на тумора. [12] Въпреки че проучванията за връзката между споменатите диети и ракови заболявания са редки, [13] беше предложено високият прием на мазнини и ограничаването на въглехидратите, свързани с KD, да бъдат полезни при рак, като осигуряват достатъчно енергийни субстрати за периферните тъкани, както и пречат на важно оцеляване на рака път. [14] Ефектите на KD върху растежа и оцеляването на туморите обаче не са сходни. [9,15,16]

И така, в настоящата литература се опитваме да правим систематичен преглед на проучвания върху животни за оценка на въздействието на KD върху растежа на туморните клетки и времето за оцеляване.

Методи

Този преглед е направен въз основа на Предпочитани елементи за отчитане за насоки за систематични прегледи и мета-анализи и е регистриран в PROSPERO (CRD 42015023956).

Стратегии за търсене

Провеждайки систематичен преглед за оценка на връзката между ефектите на KD върху растежа на туморните клетки и времето за оцеляване, ние търсихме PubMed, Scopus, Google Scholars, Science Direct и Cochrane Library. Всички бази данни бяха търсени от самото начало до ноември 2015 г. Използвахме термините „KD“ и „Рак“ или „Тумор“ или „Неоплазма“ без никакви ограничения. Освен това референтният списък на всяка допустима статия беше прегледан ръчно, за да се идентифицират други свързани изследвания. Целият процес на преглед е установен независимо от трима следователи.

Избор на проучване

Като цяло се включват статии, ако има експериментални проучвания върху животни, които съобщават за ефектите на KD върху скоростта на растеж на туморните клетки и времето за оцеляване. Изключените проучвания включват изследвания на клетъчни линии и литератури, които не оценяват растежа на туморните клетки или времето за оцеляване след KD. Също така бяха изключени документи, които KD комбинира с други средства като хипербарна кислородна терапия (HBO2T) и радиохимиотерапия.

268 статии (PubMed 114, Scopus 25, Science Direct 68, Cochrane 1, Google Scholar 60) се получават от бази данни чрез първично търсене. След премахване на дублиращи се статии (60) бяха идентифицирани съответните изследвания от заглавието, резюмето и пълния текст. Всяко несъгласие между рецензенти беше разрешено чрез препращане към трети рецензент. И накрая, в този систематичен преглед бяха включени тринадесет проучвания. Схемата на избора на изследвания е показана на фигура 1 .

растеж

Блок-схема на избора на изследване

Извличане на данни

Данните, извлечени от избрани проучвания, включват първи автор, държава, година, модел на животното, тип рак, дизайн на изследването, възраст, пол, продължителност на изследването, вид интервенция, размер на извадката, основен резултат и P-стойности са извлечени. Характеристиките на всяко проучване са илюстрирани в таблица 1 .

маса 1

Обобщение на проучванията, включени в систематичен преглед

Оценка на качеството

За да оценим качеството на включените проучвания, използвахме инструмента RoB на SYRCLE [17], който съдържа 10 елемента, за да разследва всякакви важни източници на пристрастия, като разпределение, коригиране за конфудер, разпределение към различните групи, адекватно скрити по време, животни, рандомизирани за настанени, заслепени изследователи, животни произволен подбор за оценка на резултата, заслепен оценител на резултата, адресиране на непълен резултат, без селективно докладване на резултата и друг риск от пристрастия. Качествените резултати от тези проучвания са показани в таблица 1 .

Резултати

От всички идентифицирани статии, след прилагане на критерии за включване, бяха избрани 13 проучвания. Всички те оценяват KD ефектите само върху растежа на тумора и 9 статии изследват както растежа на тумора, така и времето за оцеляване. Продължителността на обучението, дизайнът и тяхното качество са били различни между тях. Повечето проучвания са с добро качество и средният резултат от тях е близо 60%.

Poff et al. [11] докладвани мишки със систематичен метастатичен рак, които са използвали KD, представляват значително увеличение на времето за оцеляване в сравнение с контролната група. Също така, биолуминесцентният сигнал показва ясна тенденция на намален туморен растеж. Към 7-ия ден от интервенцията мишките от групата на KD загубиха около 10% от телесното си тегло и запазват това тегло до края на интервенцията. Резултатите разкриват значителна връзка между загубата на телесно тегло с увеличаване на времето за оцеляване.

Този резултат е възпроизведен в друго проучване. [12] Мишките се инжектират със стомашни туморни клетки и след това на случаен принцип се разделят на две групи за хранене; или KD, или стандартна диета (SD). Растежът на тумора и средното време за оцеляване в групата с KD бяха значително намалени и индуцирани съответно, в сравнение с SD групата. Размерът на тумора и обемът на тумора се оценяват съответно с калипери и елипсоидната формула.

В друго проучване [14] животните са били подложени на западна диета (WD) в продължение на 4 дни. След инжектирани туморни клетки на простатата, животните са рандомизирани в WD, невъглехидратна кетогенна диета (NCKD) или 10% и 20% въглехидратни KD групи. При тази интервенция резултатите показват най-кратко оцеляване сред групите с WD. Освен това диетата, съдържаща 20% въглехидрати, има най-бавен растеж на тумора и най-дълго време за оцеляване. Също така, сред групата, която е била на 10% въглехидратна диета, се забелязва незначителна тенденция за подобрено оцеляване в сравнение с WD.

Zhou et al. [18] изследван върху мишки, хранени с KetoCal (KC) (нов KD, който балансира хранително за мазнини, въглехидрати, протеини и фибри с високо съдържание на мазнини/ниско съдържание на въглехидрати, съдържащи 720 g, 30 g, 150 g и 0 g/kg от диетата; ) или в неограничен (UR), или в ограничен прием на калории. Ефектите на KC върху растежа на тумора и времето за оцеляване бяха сравнени с UR с високо съдържание на въглехидрати SD. Когато KC диетата се консумира в ограничени количества калории, значително се наблюдава намален растеж на тумора и удължено време на оцеляване спрямо контролните групи.

Друг резултат разкрива, че KC подобрява оцеляването и забавя растежа на тумора при мишки, носещи мозъчен тумор. След имплантиране на туморни клетки, животните са хранени със SD в продължение на 3 дни и след това са рандомизирани, за да останат на SD или променени на KC, което осигурява съотношение 4: 1 мазнини към въглехидрати плюс протеини (72% мазнини, 15% протеини и 3% въглехидрати). [19]

В допълнение констатация от Mavropoulos et al. показа, че [20] придържането към NCKD, без ограничение на енергията, може да намали растежа на тумора и значително да удължи преживяемостта спрямо диета с високо съдържание на мазнини/умерена въглехидрати или умерено въглехидрати.

В друго проучване, Morscher et al. [21] изследва KD и/или ограничаване на калориите върху растежа и времето за преживяване на тумор на невробластома. След инкубиране на туморни клетки, мишките бяха хранени с четири различни вида диети за повече от 5 седмици: SD, калорично ограничена (CR-SD), KD и CR-KD. Компонентите на тези режими са дадени в таблица 1. Обемът на туморите на всички групи е значително инхибиран в сравнение със SD групата. Към SD групата преживяемостта на мишките на CR-SD, KD и CR-KD бяха значително увеличени. Трябва да се спомене, че загубата на телесно тегло в последния ден от проучването в CR групите е под 20%.

За да се определи влиянието на KD с различни видове мастни киселини върху растежа на тумора и времето за оцеляване при мишки с рак на дебелото черво, Hao et al. [22] разделят животните на три групи за хранене: KD, богата на омега 3 мастни киселини и средно-верижни триглицериди (MCT) (MKD група), само свинска мас (LKD група) и SD група за 45 дни. Всички животни в KD групи приемат UR-KD и показват ясно увеличение на телесното тегло по време на проучването. Средната разлика в телесното тегло обаче не е значителна. Средният размер на тумора при различни групи показва забавен растеж на тумора при MKD и LKD в сравнение с SD групата. Освен използването на тази диета с различни видове мастни киселини значително увеличава времето за оцеляване. Въпреки че намаленият растеж на тумора и увеличеното време на оцеляване в MKD групите са ефективни от другите, но тази разлика между две групи не е значителна.

За разлика от това, друго проучване [16] документира, че няма значителни разлики в обема на тумора и общата преживяемост сред NCKD, 10% въглехидратна диета или 20% въглехидратни диетични групи, след като животните са били хранени с WD в продължение на 5 дни. Въпреки че няма значителни разлики в обемите на тумора по всяко време, на 52 и 59 ден в 10% въглехидратна група, мишките са имали по-големи тумори в сравнение с 20% въглехидратна група. За да се избегне загуба на тегло, животните с NCKD са хранени с около 10% допълнителни калории спрямо WD; докато 10% и 20% въглехидратни групи са били хранени със 7,5% повече калории.

В едно проучване, Allen et al. използва два вида диети за мишки, носещи рак на белия дроб. Мишките в интервенционната и контролната група бяха хранени с KC и SD (25% протеин, 21% мазнини и 54% въглехидрати) съответно в продължение на 80 дни. Този резултат показва, че KD може да забави растежа на тумора спрямо контролната група. [10,12]

В друго експериментално проучване [23] мишките с мозъчен тумор бяха рандомизирани и разпределени в една от четирите диетични групи: (1) SD, хранени ad libitum или неограничено (SD-UR), (2) KD хранени ad libitum или неограничено ( KD-UR), (3) SD ограничено до 40% (SD-R) или (4) KD ограничено до 40% от SD (KD-R). Въпреки че туморът нараства бързо и в двете групи с мишки, хранени с UR, растежът на тумора намалява значително при ограничена SD или KD група за хранене. Въпреки че общото телесно тегло намалява, мишките с ограничено хранене са здрави и по-активни от мишките от друга група. Не са наблюдавани признаци на дефицит на микроелементи при ограничените хранени мишки.

Друго проучване [15] беше проведено върху мишки, че раковите клетки на простатата са инжектирани подкожно в хълбока. Мишките бяха рандомизирани в три групи: WD, SD и NCKD плюс SD. Мишките се хранеха и претегляха три пъти седмично. Също така, фуражът се коригира, за да поддържа телесно тегло подобно. Размерите на тумора се измерват два пъти седмично с калипери веднъж осезаеми. Това изследване подчертава, че NCKD е свързано значително с по-ниски обеми на тумора.

Shukla et al. в тяхното проучване се използват два типа диети: нормална диета и KD за мишки, индуцирани рак на панкреаса за 3 седмици. След намеса кетонните тела намаляват растежа на раковите клетки. В това изследване, за да се оцени кахексията, е записано мускулно тегло. Съобщава се за 45% увеличение на мускулното тегло при мишки, хранени с KD, а не при контроли. [24]

За да се избегне загуба на тегло в повечето от тези проучвания KD се прилага с високо енергийно ниво. Следователно, значителни промени в теглото не се наблюдават между групи с различни режими. Телесното тегло остава сходно в интервенционните и контролните групи, въпреки големите разлики в калоричното и съставното съдържание на споменатите диети. [10,12,15,16,18,19,20,22,25]

Дискусия

Това е систематичен преглед на 13 проучвания, които са оценили KD ефектите върху растежа на тумора и времето за оцеляване при животински модели.

В това проучване всички включени статии показват, че KD има инхибиторен ефект върху растежа на тумора [9,10,15,21,22,23,24,25] и 9 изследвания изразяват, че KD може да удължи времето за оцеляване. [9,12, 19,21,22,23,26] Сред тези изследвания най-голям ефект се наблюдава при KD с омега 3 мастни киселини 21,8%, MCT 36,2%, свинска мас 11%, въглехидрати 3% и протеини 20% (MKD).

Спазването на разпоредбите за хуманно отношение към животните, продължителността на проследяването, подобни условия на изходно ниво в групите, контрол на телесното тегло и приема на калории са силни страни на повечето от тези доказателства.

Няколко ограничения трябва да бъдат взети предвид при тълкуването на нашите констатации. Въпреки че животинските модели все още остават уникален източник на информация, разликите във физиологията между животните и хората могат да доведат до ограничен успешен превод от животински модели към експерименти с хора. Така че тези открития трябва да се повторят и потвърдят от проучвания при хора за прилагане на тези режими на диетично ограничение при пациенти с рак.

На второ място, неадекватната рандомизация на животните и малкият обем на пробата [9,10,25] са ограничение в някои експерименти. [13] В допълнение, при проучвания върху животни раковите клетки се инкубират в нормална тъкан, поради което е важно заболяването да бъде предизвикано преди или след рандомизиране. [21] Също така съществува хетерогенност при KD, предписана по различно време, преди или след инжекционния тумор. Освен това, като се има предвид различното време на оцеляване, е важно пристрастие при проучванията. [15,16] Също така, оценката на растежа на тумора от шублерите може да има грешка в измерването. [16]

Въпреки че средното качество на резултатите за всички разглеждани статии е 60%, като се има предвид рискът от други пристрастия, като потенциален конфликт на интереси, изчисляването на размера на извадката, целесъобразността на избора на дозата и измерването на резултатите са важни. [27] Като се има предвид естеството на систематичното търсене на литература, отчитането на тези ограничения като пристрастия към публикуване, докладване, изпълнение и откриване също е важно.

Много проучвания над последните 60 години не само поддържат консумацията на глюкоза в туморните клетки, но също така показват влияние на глюкозата върху оцеляването и метастазите на рака. [28]

Серин/треонин киназа Akt най-често се активира при рак на човека и причинява повишаване на клетъчната пролиферация и онкогенни мутации и инхибиране на апоптозата. Намалените нива на Akt от KD може да са отговорни механизми за любимите ефекти на тази диета върху рака. [34]

Натрупването на реактивни кислородни видове (ROS), последвано от Akt-стимулирано, [35] също може да помогне за туморния генезис. [34] KD може да бъде предотвратено производството на ROS и да увеличи антиоксидантния капацитет на кръвта. [36] Освен това KD може да подобри митохондриалната функция чрез намаляване на производството на ROS [18] чрез ограничаване на гликолизата и увеличаване на окисляването на мастните киселини.

Също така, тази диетична модификация може да измести генната експресия, участваща в оксидативен стрес и възпаление в туморната тъкан, в стил, наблюдаван в нормална тъкан. [37] Освен това, намаляването на производството на ROS, възпалителните цитокини и нивата на циркулираща арахидонова киселина са множество възможни механизми на наблюдаваните любими ефекти от KD върху рака. [38,39,40]

В допълнение, NCKD водят до по-ниски нива на циркулиращ инсулин и инсулиноподобен растежен фактор-1 (IGF-1), като растежни фактори при някои видове рак, и съотношението IGF-I/IGF-свързващ протеин (IGFBP) -3 като индикатор на биоактивен IGF-I. [12,19] Показано е, че по-ниското ниво на експресия на IGF-1 е свързано с по-бавен туморен растеж. Също така, високите нива на IGFBP-3 могат да имат противораково свойство чрез активиране на проапоптотичния път. [12,22]

За разлика от това, някои проучвания показват, че KD причинява клетъчен метаболитен оксидативен стрес чрез повишени нива на кетони или хронично излагане на β-хидроксибутират. [28] Също така, KD може да увеличи производството на липидна пероксидация, увреждане на протеини и окислително стрес. [28] Трябва да се отбележи, че в това проучване са оценени различни тумори с различни характеристики, които водят до различен отговор на KD.

Трябва да се спомене, че KD може да създаде различни усложнения; дехидратацията е първата най-честа преобладаваща по време на началния курс на гладно. Стомашно-чревното разстройство е следващото усложнение, включително гадене/повръщане, диария и запек, което е свързано с лошо понасяне на диетата. Освен това KD е необичайно богата на мазнини диета, така че трябва да се обмисли промяна в липидния профил. [41] Ефектът на KD върху триглицеридите в кръвта да бъде по-очевиден, но KD може да има положителен ефект върху намаляването на общия холестерол и увеличаването на липопротеините с висока плътност; ако тази диета обогати с ω-3и МСТ мастни киселини. [42] От рядко, но сериозно усложнение може да се отбележи острата панкреатична и кардиомиопатия. В допълнение към тези усложнения са наблюдавани и хипопротеинемия, хиперерумия, хипонатриемия, персистираща ацидоза, хипомагнезия. [41,43] В допълнение, редица усложнения върху костния и минерален метаболизъм като хиперкалциурия, подкисляване на урината, хипоцитратурия и камъни в бъбреците свързани с KD. [44] Неотдавнашно проучване обаче показа, че подходът на KD е поносим и потенциално може да бъде адювант на стандартното лечение сред пациенти с рак. [45]

Заключения

Въпреки че в настоящия преглед включените проучвания са различни в методите за измерване на размера на тумора, типовете рак, размера на пробата, количеството въглехидрати на KD и времето за намеса; но повечето от тях демонстрираха, че KD значително показват увеличение на средното време за оцеляване и ясна тенденция за по-бавен туморен растеж при рак на панкреаса, простатата, стомаха, мозъка, белия дроб. [6,9,10,14,15,16,17,18, 19]

Необходими са по-нататъшни проучвания с по-голяма продължителност и добре проектирани, за да се определят ефектите от KD върху индексите на рака с отчитане на страничните ефекти.