Хешам Р. Омар

Отдел по вътрешни болести, болница и медицински център Mercy, 2525 South Michigan Avenue, Чикаго, IL 60616, САЩ

Ирина Комарова

Отдел по вътрешни болести, болница и медицински център Mercy, Чикаго, Илинойс, САЩ

Мохамед Ел-Гоними

Отдел за критични грижи, Кайрски университет, Кайро, Египет

Ахмед Фати

Кардиологичен отдел, Национален сърдечен институт, Кайро, Египет

Рания Рашад

Отдел за критични грижи, Кайрски университет, Кайро, Египет

Хани Д. Абделмалък

Отдел по вътрешни болести, болница и медицински център Mercy, Чикаго, Илинойс, САЩ

Муралидхар Реди Йерамада

Отдел по вътрешни болести, болница и медицински център Mercy, Чикаго, Илинойс, САЩ

Ясин Али

Отделение за вътрешни болести, болница и медицински център Mercy, Чикаго, Илинойс, САЩ

Engy Helal

Спешно отделение, болница Elagouza, Кайро, Египет

Енрико М. Кампорези

Катедра по хирургия/анестезиология и Катедра по молекулярна фармакология и физиология, Университет на Южна Флорида, Тампа, Флорида, САЩ

Резюме

Въведение

Женското биле е популярният подсладител, който се съдържа в много безалкохолни напитки, хранителни продукти, закуски и билкови лекарства. Навикът да се консумира такава естествена напитка е по-популярен в гореща среда, особено през месеца на гладуване ‘Рамадан’. Традиционното вярване, че женското биле е здравословно природно вещество без странични ефекти, води до неговата либерална консумация, която понякога може да бъде опасна. Няколко характеристики позволяват широкото използване на женско биле. Неговият сладък вкус го прави привлекателен за много производствени компании като подсладител за много продукти, за да прикрие горчивия му вкус. Стойността му като средство за утоляване на жажда насърчава излишното му потребление в определени климатични условия. Използва се и по няколко медицински показания. Основната му съставка, глициризиновата киселина, имитира минералокортикоиди в действието си (реабсорбция на натрий и секреция на калий). Степента на метаболитно и киселинно-алкално разстройство понякога може да бъде достатъчно тежка, за да причини сериозни усложнения. Представяме подробен преглед на това вещество и неговите опасности за здравето, илюстрирани със случай на квадрипареза, последвал прекомерен прием на сладък корен по време на Рамадан, което е първият докладван случай след египетската напитка ‘erk soos’.

Историческа справка

Женското биле присъства в различни форми от дълго време и има богата история. Това е старо лекарство, което се използва от египтяни и асирийци пр. Н. Е., Макар и не във формите, които познаваме днес. В древен Египет женското биле не се яде като ленти или въжета от бонбони, а се прави сладка течна напитка. Екстрактът от растението, наречен Glycyrrhiza, произлиза от древногръцкия термин ‘glykos’, което означава сладко, и ‘rhiza’, което означава корен. На Глицириза са се отдавали много пророци и фараони. Екстрактът от женско биле е използван на бойните полета и пустинята, където войници и пътници са го пили, за да потиснат чувството си за жажда при дълги походи.

Монасите за първи път въвеждат женско биле в Понтефракт, Западен Йоркшир, Великобритания през 1562 г., а Джордж Дънхил, местен химик, добавя захар към него и го нарича кръгче Понтефракт. Съобщени са тежки случаи на хипокалиемия, рабдомиолиза и тетрапареза поради тези сладкиши. Англия започва да използва екстракта и го превръща в бонбон от женско биле, който след това става добре известен в цялата страна. Рецептите за сладник са донесени от ранните заселници в Америка, които оттогава произвеждат и внасят продукти от сладник.

Източници на женско биле

Химия

Родът Glycyrrhiza се състои от около 30 вида, от които Glycyrrhiza glabra е общопризнат като женско биле поради сладкия си вкус. G. glabra е член на семейство грахови и расте най-добре в субтропичен климат в дълбоки, плодородни, добре дренирани почви, с пълно слънце и се бере през есента, 2-3 години след засаждането. Глициризин (Фигура 1), тритерпеноидно съединение, отчита сладкия вкус на корена от женско биле и представлява смес от калиево-калциево-магнезиеви соли на глициризиновата киселина. Съдържанието на глициризин в корените на женско биле варира от 2 до 25%, в зависимост от конкретния вид. Глициризинът е 50 пъти по-сладък от захарозата (тръстикова захар). Сладостта му започва по-бавно от захарта, но остава в устата по-дълго време. Глициризиновата киселина се състои от хидрофилна част, две молекули глюкуронова киселина и хидрофобен фрагмент, глициретична киселина [Obolentseva et al. 1999]. Глициризиновата киселина има действие, наподобяващо това на минералокортикоидите. Жълтият цвят на женско биле се дължи на съдържанието на флавоноиди в растението, което включва ликвиритин, изоликвиритин, изофлавони, глабридин и хистаглабридини. Хистаглабридините А и В имат значителна антиоксидантна активност [Vaya et al. 1997], а глабридинът и глабренът притежават подобна на естроген активност [Tamir et al. 2001].

биле

Химична структура на глициризин.

Фармакокинетика

Глициризин има лоша бионаличност през устата и се открива при много ниски нива след еднократно перорално приложение. След перорално поглъщане на женско биле при хората, основната му съставка, глициризиновата киселина, се хидролизира (предсистемна хидролиза) до глициретична киселина от чревни бактерии, притежаващи специализирана ß-глюкуронидаза [Hattori et al. 1985]. Глициретичната киселина е 200–1000 пъти по-мощен инхибитор на 11-ß-хидроксистероид дехидрогеназа (11-ß-HSD), отколкото глициризиновата киселина; следователно неговата фармакокинетика е по-подходяща след перорално приложение.

След това глициретичната киселина бързо се абсорбира и транспортира чрез молекули носители до черния дроб. В черния дроб се метаболизира до глюкуронидни и сулфатни конюгати, които се транспортират ефективно и се екскретират в жлъчката и след това се подлагат на ентеро-чернодробна циркулация [Ploeger et al. 2000], което може да доведе до продължително поддържане на фармакологично активни плазмени нива. Впоследствие тези конюгати се хидролизират от коменсални бактерии [Ploeger et al. 2000, 2001]. Скоростта на преминаване на стомашно-чревното съдържание през тънките и дебелите черва определя предимно до каква степен конюгатите на глициретинова киселина ще бъдат реабсорбирани. Следователно при лица с удължено транзитно време на стомашно-чревния тракт може да се натрупа глициретична киселина, причиняваща токсичност след многократен прием.

Механизъм на действие

Активните метаболити в екстракта от сладник, които са глициризинова киселина и глициретинова киселина, могат да доведат до синдром, известен като явен излишък на минералокортикоиди [Stewart et al. 1987]. Тези странични ефекти възникват от инхибирането на ензима 11-ß-HSD и последващото повишаване на активността на кортизола. Този ефект е физиологично важен, тъй като кортизолът се свързва толкова силно, колкото алдостеронът с минералокортикоидния рецептор (MR) [Funder et al. 1988]. Една форма на този ензим 11-ß-HSD тип 2 (11-ß-HSD2) е главно ограничена в бъбреците до чувствителните към алдостерон места в събирателните тубули. Женското биле също има минералокортикоидноподобна активност не само чрез блокиране на 11-ß-HSD2, но и чрез директно свързване с MR [Calò et al. 2004]. Въпреки че първоначалните проучвания предполагат, че това е основният начин на действие, последващи проучвания потвърждават, че неговият афинитет към MR е далеч по-малък от този на алдостерон и че основният допринасящ механизъм е чрез инхибиране на 11-ß-HSD2 [Whorwood et al. 1993]. Глициретичната киселина също инхибира чернодробния метаболизъм на алдостерон чрез потискане на активността на 5-β редуктаза [Latif et al. 1990]. Фигура 2 илюстрира механизмите на действие на женско биле.

Демонстрация на различни механизми на действие на женско биле чрез инхибиране на 11-β-хидроксистероидна дехидрогеназа тип 2, 5 ß-редуктаза (която метаболизира алдостерона) и нейното директно действие върху минералокортикоидните рецептори, причиняващи реабсорбция на натрий и секреция на калий. MR, минералокортикоиден рецептор; 11-ß-HSD 2, 11-ß-хидроксистероид дехидрогеназа тип 2.

Първичен и вторичен хипералдостеронизъм

Хипералдостеронизмът се класифицира на първичен, вторичен и псевдохипералдостеронизъм. Първичният хипералдостеронизъм е резултат от автономната секреция на алдостерон от едната или от двете надбъбречни жлези и е свързан с повишен плазмен алдостерон и ниска активност на ренин. При вторичния хипералдостеронизъм има вторично активиране на системата ренин-ангиотензин с последващо повишаване на нивата на алдостерон, така че нивата на ренин и алдостерон са повишени.

Псевдохипералдостеронизъм

Илюстрация на различните причини за хипералдостеронизъм и нивата на ренин и алдостерон във всяка категория. 11-β OHdef, 11 β хидроксилазен дефицит; 17-α OHdef, 17 α хидроксилазен дефицит; CHF, застойна сърдечна недостатъчност; MC, минералокортикоид; MCR, минералокортикоиден рецептор.

Диагностика на прекомерна консумация

Прекомерната консумация на женско биле трябва да се подозира клинично при пациенти с иначе необяснима хипокалиемия и мускулна слабост. Дава се подсказка, когато диетичната история разкрива прекомерен прием на сладък корен. Благодарение на неговото подобно на алдостерон действие лабораторни изследвания разкриват хипокалиемия и метаболитна алкалоза. Креатин фосфокиназата (CPK) може да бъде повишена в случаи с рабдомиолиза (поради тежка хипокалиемия), която може да бъде усложнена с остра тубулна некроза.

Инхибирането на 11-ß-HSD от женско биле ще доведе до намаляване на превръщането на кортизола в кортизон. Следователно, в условия, причиняващи псевдохипералдостеронизъм (като излишък от сладник), съотношението кортизол: кортизон в периферната венозна плазма е рязко повишено. Освен това хипертонията, предизвикана от женско биле, също е придружена от намаляване на плазмения ренин, както и нивото на алдостерон, което не е случаят при първичен или вторичен хипералдостеронизъм.

Ползи за здравето от женско биле

Разбирането на механизма на действие на женско биле повиши терапевтичната му полза при няколко групи пациенти. Свързването на сладника с MR ще обясни неговата полезност при пациенти с болест на Адисон. Тези ефекти се дължат на афинитета на глициретинова киселина към MR, в допълнение към плазмената му концентрация, надвишаваща 5000 пъти концентрацията на алдостерон [Armanini et al. 1996]. Пациентите с постурална хипотония, причинена от диабетна вегетативна невропатия, също показват подобрение при поглъщане на женско биле [Basso et al. 1994]. Bernardi и колеги са изследвали ефектите от продължителното поглъщане на степенувани дози женско биле върху нивото на серумния калий при здрави доброволци [Bernardi et al. 1994]. Забелязан е значителен спад в плазмената концентрация на калий от 4,3 до 3,5 mmol/литър, който настъпва при доза от 800 mg или повече дневно. Важно клинично приложение за това е предоставено от Farese и колеги, които демонстрират използването на женско биле като важен инструмент за поддържане на нивата на калия преди диализа в безопасни граници за намаляване на риска от хиперкалиемични аритмии при пациенти на хронична диализа [Farese et al. 2009].

Женското биле е една от най-често предписваните билки в китайската медицина. Използва се за лечение на стомашни язви, когато се прилага 20 до 30 минути преди хранене през лигавицата на стомашната стена. Обработената форма на женско биле (DGL) не е свързана с неблагоприятни ефекти и може да се използва за лечение на язвена болест в комбинация с антиациди (тази комбинация се предлага на пазара като Caved-S). В днешно време обаче женското биле се използва рядко поради неговите странични ефекти и появата на други по-мощни класове лекарства за лечение на пептични язви. В Япония глициризин се прилага интравенозно за лечение на пациенти с хроничен хепатит В с подобряване на чернодробните функции и от време на време пълно възстановяване. Предполага се, че глициризинът е в състояние да потиска секрецията както на повърхностния антиген на хепатит В, така и на неговия вътреклетъчен транспорт [Sato et al. 1996; Такахара и сътр. 1994]. При жените женското биле се използва заедно със спиронолактон за лечение на синдром на поликистозните яйчници (PCOS) [Armanini et al. 2007]. Тази естрогенна активност на женско биле е добре документирана [Oerter et al. 2003].

Колко е твърде много?

Основната трудност при дозирането на женско биле се крие в неговата наличност в различни форми, като бонбони, напитки, добавки и екстракти, които съдържат различни количества активни компоненти на женско биле. В Съединените щати производството на някои хранителни добавки, включително женско биле, не е строго регламентирано. През 1991 г. Европейският съюз предложи временна цифра от 100 mg/ден като горна граница за поглъщане на глициризин (приблизително количеството, открито в 60–70 g сладник) [Murphy et al. 2009]. През април 2003 г. Научният комитет по храните потвърди горната граница от 100 mg/ден [Научен комитет по храните, 2003]. Това се основава на данни от проучвания на доброволци при хора. Комитетът все още е на мнение, че средният дневен прием на глициризинова киселина и амониев глициризинат не може да бъде получен, тъй като новите проучвания за токсичност при хора са твърде ограничени (малки експериментални групи, кратка продължителност). Холандското бюро за информация за храненето посъветва да не се консумира дневна консумация на глициризин над 200 mg, за която се предполага, че съответства на 150 g сладкарски изделия от женско биле [Fenwick et al. 1990].

Сладникът и неговите производни, включително амонячен глициризин, обикновено са признати за безопасни (GRAS) за употреба от храни от Американската администрация по храните и лекарствата (FDA) (21 CFR 184.1408). Тази глава от разпоредби включва описания, спецификации и максимални нива на употреба (Таблица 1) за женско биле и производни на женско биле. FDA приема, че нивата на глициризин в храните не представляват опасност за здравето, при условие че тези храни не се консумират в излишък.

маса 1.

Ограничения на Американската администрация по храните и лекарствата за употребата на женско биле и негови производни в храни (21 CFR 184.1408c) [Световна здравна организация, 2005].