От Clinica Medica 1, Университет в Падуа, Италия (P. Palatini, E.C., P. Pauletto); звеното за хипертония и сърдечно-съдова рехабилитация, Отдел за молекулярни и сърдечно-съдови изследвания, Университет в Льовен, Белгия (J.S.); и катедра по биостатистика (NK) и отдел по хипертония (S.J.), Университет в Мичиган, Ан Арбър.

От Clinica Medica 1, Университет в Падуа, Италия (P. Palatini, E.C., P. Pauletto); звеното за хипертония и сърдечно-съдова рехабилитация, Отдел за молекулярни и сърдечно-съдови изследвания, Университет в Льовен, Белгия (J.S.); и катедра по биостатистика (NK) и отдел по хипертония (S.J.), Университет в Мичиган, Ан Арбър.

От Clinica Medica 1, Университет в Падуа, Италия (P. Palatini, E.C., P. Pauletto); звеното за хипертония и сърдечно-съдова рехабилитация, Отдел за молекулярни и сърдечно-съдови изследвания, Университет в Льовен, Белгия (J.S.); и катедра по биостатистика (NK) и отдел по хипертония (S.J.), Университет в Мичиган, Ан Арбър.

От Clinica Medica 1, Университет в Падуа, Италия (P. Palatini, E.C., P. Pauletto); звеното за хипертония и сърдечно-съдова рехабилитация, Отдел за молекулярни и сърдечно-съдови изследвания, Университет в Льовен, Белгия (J.S.); и катедра по биостатистика (NK) и отдел по хипертония (S.J.), Университет в Мичиган, Ан Арбър.

От Clinica Medica 1, Университет в Падуа, Италия (P. Palatini, E.C., P. Pauletto); звеното за хипертония и сърдечно-съдова рехабилитация, Отдел за молекулярни и сърдечно-съдови изследвания, Университет в Льовен, Белгия (J.S.); и катедра по биостатистика (NK) и отдел по хипертония (S.J.), Университет в Мичиган, Ан Арбър.

От Clinica Medica 1, Университет в Падуа, Италия (P. Palatini, E.C., P. Pauletto); звеното за хипертония и сърдечно-съдова рехабилитация, Отдел за молекулярни и сърдечно-съдови изследвания, Университет в Льовен, Белгия (J.S.); и катедра по биостатистика (NK) и отдел по хипертония (S.J.), Университет в Мичиган, Ан Арбър.

Резюме

Съществуват множество доказателства, които показват, че повишената сърдечна честота в покой е свързана с по-голям риск от развитие на продължителна хипертония и с повишена сърдечно-съдова заболеваемост и смъртност. 1 2 3 4 Причината за тази асоциация не е ясна; тя може да бъде свързана с наблюдения в някои проучвания за връзка между тахикардия и други рискови фактори, като високо кръвно налягане (BP), тютюнопушене и консумация на алкохол. 2 3 4 5 6 7 Освен това не е добре известно дали сърдечно-съдовият риск, свързан със сърдечната честота, е равномерно разпределен в обхвата на сърдечната честота или е характерен за подгрупа от популацията с „необичайно” високи нива на сърдечната честота. Друг аспект, който трябва да се изясни, е дали високият пулс отразява ненормална присъща регулация на пейсмейкъра или се дължи на алармената реакция, свързана с посещението на лекаря и други стимули на околната среда.

За да хвърлим светлина върху този спорен въпрос, ние изучихме разпределението на сърдечната честота и връзката с BP и други клинични променливи в три бели популации. Първата цел на нашето изследване беше да се установи дали варирането на сърдечната честота в тези популации може да се обясни с едно нормално разпределение или със смес от две разпределения. За да отделим двете субпопулации, използвахме анализ на едномерната смес, статистически тест, разработен в лабораторията на Ан Арбър. 8 Ако две субпопулации с „нормален“ и „необичайно“ висок сърдечен ритъм могат да бъдат идентифицирани, ние проучихме дали те се различават в BP, липиди, глюкоза след натоварване и инсулин, когато са налични. И накрая, при две популации, в които са регистрирани 24-часова амбулаторна сърдечна честота и АН, ние сравнихме разпределението на сърдечната честота в клиниката с тази на сърдечната честота, измерена в амбулаторни условия.

Методи

Бяха изследвани наборите от данни за три популации, изследвани в различни страни (Таблица 1). Бяха анализирани общо население в Северна Европа (белгийско), 9 общо население в Северна Америка (изследване на кръвното налягане Tecumseh, Съединени щати), 10 и хипертонична популация от етап I, включени в многоцентрово италианско проучване (проучване HARVEST) 11. Възрастта на пациентите варира от 20 до 88 години в белгийското население, от 17 до 41 години в проучването Tecumseh и от 18 до 45 години в проучването HARVEST. Подробна информация за клиничните характеристики на трите популации е докладвана подробно другаде. 9 10 11 12 Всички проучвания са одобрени от етичните комитети за преглед на местните институции и субектите са дали информирано съгласие. Процедурите, използвани в тези проучвания, са в съответствие с институционалните насоки.

АН и сърдечната честота в трите проучвания са оценени в съответствие с препоръките на Международните научни общества, но условията, при които са били измерени, и броят на показанията, при които са изчислени, се различават в зависимост от проучване (таблица 1). В проучванията Tecumseh и HARVEST BP и сърдечната честота са взети от лекар, докато в белгийското проучване те са измерени с автоматично устройство (Dinamap, Critikon Co). Броят на показанията, направени в трите проучвания, варира от две до шест (Таблица 1). BP и сърдечната честота са измерени в легнало положение в проучването HARVEST и в седнало положение в другите две проучвания.

В белгийските проучвания и проучванията на HARVEST BP и сърдечната честота са регистрирани също чрез 24-часов амбулаторен мониторинг. И в двете проучвания са използвани само устройства, валидирани съгласно Британското общество за хипертония 13 и Асоциацията за усъвършенстване на медицинските инструментарии 14. Методите, използвани при прилагането на инструментариума и анализа на записите, са докладвани подробно другаде. 15 16

При всички проучвания са взети анамнеза и антропометрични данни и са взети кръвни проби на гладно за рутинна биохимия. В белгийското проучване се определя и серумна глюкоза след натоварване от 75 g глюкоза, а в проучването Tecumseh се измерва инсулин на гладно. Други подробности за методите, използвани в проучванията, са публикувани по-рано. 9 10 11 12

Статистически анализ

Независимата връзка на сърдечната честота с АН в трите популации беше проучена с множество напредничави стъпкови регресионни анализи, като се използва АН като зависима променлива и сърдечна честота, възраст, индекс на телесна маса (ИТМ), тютюнопушене, прием на алкохол и навици на физическа активност като независими променливи.

Разпределението на сърдечната честота в популациите, стратифицирани по пол, се оценява с теста на Шапиро-Уилк и ако е налице ненормално разпределение, данните се проверяват с Q-Q графика. Графиката Q-Q нанася емпирични квантили срещу теоретични квантили за нормално разпределение. 17 Когато разпределението на изследваната променлива има същата форма като референтното разпределение, Q-Q графиката е линейна (фиг. 1в). Когато разпределението е изкривено и/или ексцесията е различна от 0, единият или двата края на графиката се отклоняват от референтната линия (Фигура 1а). За да се определи по-обективно кога моделът на точките се отклонява от линията за сравнение, могат да се изчислят 95% граници на доверие за нормалния Q-Q график. 17 За по-добра визуална проверка впоследствие парцелите бяха оформени чрез изваждане на стойностите на линията за сравнение от точките с данни. 18 При този подход отклоненията от референтната стойност се виждат по-лесно (фиг. 1б и 1г).

В популациите, в които разпределението на сърдечната честота е изкривено, ние използвахме анализ на едномерната смес, за да определим дали очевидно хетерогенната популация е съставена от повече от една хомогенна нормална субпопулация. 8 Анализът на смесите е техника, използвана в биологичните науки за изследване на вероятността смес от нормални разпределения да обяснява по-добре вариацията на даден признак, отколкото единично разпределение. Обикновено припокриването между субпопулациите води до наблюдения, които могат да бъдат класифицирани във всяка една от групите. Лицата бяха разпределени към двете субпопулации чрез правило за класификация, основано на вероятността, която свежда до минимум очаквания общ брой на погрешни класификации и позволява идентифициране на надеждно гранично ниво между двете групи. В популациите, в които двете субпопулации се различават по възраст и ИТМ, е направен последващ анализ на сместа след коригиране на гореспоменатите променливи. Допълнителни подробности за тази статистическа процедура са публикувани другаде. 19.

Сравненията между подгрупите бяха извършени от Student’s т тест за непрекъснати променливи и с χ 2 за категорични. В субпопулациите, при които възрастта, ИТМ, тютюнопушенето, приемът на алкохол и физическата активност се различават значително, беше използвана обща процедура на линеен модел за изчисляване на нивата на АН и биохимичните параметри, коригирани за гореспоменатите разграничители.

Данните са изразени като средно ± SEM, освен ако не е посочено друго. Значението беше прието в P 19 бихме могли да отхвърлим хипотезата за едно изкривено разпределение в полза на смес от две разпределения (всички P 1 2 3 4 Патогенезата на връзката между повишения сърдечен ритъм и сърдечно-съдовите заболявания остава неясна. Постулирани са редица механизми за тази асоциация. Данните от животински модели предполагат, че атерогенното действие на високия сърдечен ритъм може да бъде свързано с неговите ефекти върху характеристиките на кръвния поток, което би благоприятствало появата на лезии на артериалната стена. 20 21 Според някои автори тахикардията може просто да показва лоша физиологична годност и/или субклинична загуба на сърдечния резерв. 3 4 Освен това се предполага, че повишеният пулс може да отразява по-високата консумация на тютюн или алкохол, 3 4 които са добре познати рискови фактори за сърдечно-съдови заболявания. Част от ефекта върху коронарната болест на сърцето се приписва на висок BP, който изглежда стабилно корелиран с честотата на пулса в няколко проучвания, 5 6 7, но естеството на тази връзка остава неясно.

Методологични въпроси

В настоящото проучване връзката между сърдечната честота и АН е оценена чрез анализ на три популации. За да оценим дали разликите в начина на живот могат да повлияят на връзката на тахикардия с хипертония и други сърдечно-съдови рискови фактори, ние изследвахме две западни общи популации от различни географски райони. 9 10 Анализът на набора от данни HARVEST 11 ни позволи да проучим дали връзката между тахикардия, повишен АН и метаболитни аномалии се запазва вярна и при хипертонична популация и да сравним резултатите от клиничните измервания с тези, получени чрез 24-часови записи.

Статистическият анализ на тези популации ни позволи да открием дали основните фактори могат да имат малък ефект (микрофенични фактори) или голям (мегафенични фактори) върху общото разпределение на сърдечната честота. 22 Повечето количествени признаци като сърдечната честота се влияят само от микрофенични фактори, които могат да бъдат продукт на отделния геном, влияния на околната среда и тяхното взаимодействие. 22 Мегафеничните фактори са рядкост, но когато са налице, те са склонни да изместят средната стойност на засегнатата подгрупа от средната стойност на хората, които не са засегнати. В този случай смес от две разпределения вероятно ще обясни вариацията в характеристиката по-добре от едно разпределение. Тъй като разпределението на сърдечната честота при повечето от нашите пациенти беше изкривено, ние искахме да установим дали изкривяването е резултат от съществуването на две статистически отделни популации. За целта използвахме анализ на едномерната смес, който е напълно обективен начин за откриване на съществуването на повече от една хомогенна субпопулация в очевидно хетерогенна популация. 8

Разпространение и клинично значение на тахикардия

В това проучване установихме тясна връзка между АН и сърдечната честота във всички популации и връзката се запази след корекция за други фактори, потенциално влияещи на сърдечната честота. Асоциацията беше по-силна при мъжкия пол. Трябва обаче да се отбележи, че сърдечната честота обяснява само малка част от вариацията на АН (4,9% до 12,2% при мъжете). По този начин, въпреки че асоциацията сърдечен ритъм/АН изглежда силна от статистическа гледна точка, клиничната значимост на тази асоциация е минимална. От друга страна, анализът на смесите показа, че при мъжете във всички популации тази асоциация се обяснява най-вече с субпопулация на субекти с „висока“ сърдечна честота, които имат по-високи нива на АН. Процентът на мъжете с тахикардия варира от 8,4% до 19,3%. При жените разделяне между субекти с висок и нормален сърдечен ритъм може да се намери само в проучването Tecumseh, но не се наблюдава разлика в АН между двете субпопулации. По-рано свързана с пола разлика в връзката между сърдечната честота и АН е докладвана от други автори. 2 5

Друго интересно откритие на настоящия анализ е, че мъжете с тахикардия също са имали високи стойности на холестерол и триглицериди, висок инсулин на гладно и повишена глюкоза след натоварване, които са характерни черти на синдрома на инсулинова резистентност. 23 Това може да обясни защо субектите с повишен сърдечен ритъм развиват продължителна хипертония в по-късен живот, както е документирано от проспективни проучвания, проведени или при млади 24 или при възрастни индивиди. 1 25 По-високият АН, наднорменото тегло и нарушенията на метаболизма на глюкозата са добре известни рискови фактори за бъдеща хипертония. Групирането на тези рискови фактори, заедно с дислипидемия, посочено като синдром X, 23, открито в настоящия анализ в субпопулациите с висока сърдечна честота, може да обясни защо сърдечно-съдовата заболеваемост е по-висока при лица с тахикардия.

Клинични последици

Взаимовръзката между сърдечната честота, АН и метаболитните аномалии, показани от настоящия анализ при мъжете, предполага, че въпреки че тахикардията може да отразява краткосрочен емоционален отговор на условията на измерване, тя не трябва да се счита за безобидна. Няколко реплики показват, че така нареченият феномен на бялата козина е свързан с по-голяма честота на увреждане на прицелните органи при хипертония. 10 15 32 По този начин данните от настоящото проучване призовават за преразглеждане на отношението към субекти с висок сърдечен ритъм при клинично изследване и предполагат, че тези лица не трябва да бъдат отхвърляни като просто „нервни“. Въпреки това не бихме могли да предоставим обща стойност на дяла, за да правим разлика между субекти с нормален и висок сърдечен ритъм.

Праговата стойност между тахикардия и нормална сърдечна честота, идентифицирана чрез анализ на сместа, варира от 75 до 85 bpm в трите популации. Тези разлики произтичат от вариабилността в измерването на сърдечната честота. Всъщност точката на прекъсване е била по-ниска (75 удара в минута) при белгийското население, при което е използвано автоматично устройство, като по този начин се избягва психологическият стрес, свързан с присъствието на лекаря. Международните научни дружества са установили строги правила за измерване на АН, докато не са предоставени конкретни препоръки за оценка на сърдечната честота. И все пак, източниците на вариабилност са по-чести при измерването на сърдечната честота, което може да бъде значително повлияно от използвания метод (ЕКГ спрямо пулс) или от позицията на тялото. Изчисляването на сърдечната честота може да бъде повлияно и от броя на измерванията, които варират от две до шест в нашите популации, продължителността на времето за почивка преди измерването или времето от деня, в който се измерва сърдечната честота.

В настоящото проучване ние предоставихме сериозни доказателства за клиничното значение на тахикардията, което трябва да се разглежда от клиницистите като важен рисков фактор за сърдечно-съдови заболявания. За да се установи какви нива на сърдечната честота трябва да се считат за опасни, методите, използвани за измерване на сърдечната честота, трябва да бъдат внимателно стандартизирани в бъдещи проучвания.

Препечатва заявки до проф. Паоло Палатини, д-р, Клиника Медика 1, Университет в Падуа, през Джустиниани, 2, 35126 Падова, Италия.

метаболитни

Фигура 1. Q-Q графики за сърдечен ритъм в клиниката в популацията HARVEST. а и в, Действителни разпределения на точки за данни за мъже и жени. Показани са и стандартни нормални референтни разпределения (линия за сравнение) с 95% доверителни интервали. b и d, Графики на отклонения от линията за сравнение, улесняващи виждането на модела на несъгласие. При мъжете ясно отклонение от линията за сравнение се получава в горната част на опашката. При жените почти всички точки от данни са включени в границите на доверие.

Фигура 2. Кривите изобразяват разпределението на сърдечната честота за две субпопулации с „висока“ и „нормална“ сърдечна честота, идентифицирани чрез анализ на смесите в популацията Tecumseh. И при двата пола честотата на наблюденията е по-малка за групата с висока сърдечна честота.

Фигура 3. Инсулин на гладно при субекти с „висок“ и „нормален“ сърдечен ритъм, след класификация чрез смесен анализ, в популацията Tecumseh. Данни, коригирани за объркващи (виж „Методи”). HR показва сърдечната честота.

маса 1. Клинични характеристики на трите популации по пол

HR показва сърдечната честота (удара в минута); SBP, систолично кръвно налягане (mm Hg); DBP, диастолично кръвно налягане (mm Hg); и ИТМ, индекс на телесна маса (kg/m 2). Данните са средни ± SD.

1 Брой използвани показания за сърдечната честота и кръвното налягане.

Таблица 2. Връзка на клиничния сърдечен ритъм (независима променлива) със средното кръвно налягане (зависима променлива), коригирана за няколко смесители 1 при мъже и жени от три бели популации

PopulationSexCoefficientSEтPБелгийскиМъжки пол.25.055.0 1 Вижте „Методи“ за подробности.

Таблица 3. Клиничен сърдечен ритъм, възраст и индекс на телесна маса при субектите, класифицирани като с нормален сърдечен ритъм или висок сърдечен ритъм според анализ на смесите

HR показва сърдечната честота; ИТМ, индекс на телесна маса. Данните са средни ± SD.

Таблица 4. Систолично и диастолно кръвно налягане, коригирано за объркващи фактори 1 при субектите, класифицирани като с нормален сърдечен ритъм или висок сърдечен ритъм според анализ на сместа