Изследователски център за превенция и здраве, окръг Копенхаген, Дания

Изследователски център за превенция и здраве, окръг Копенхаген, Дания

Изследователски център за превенция и здраве, окръг Копенхаген, Дания

Изследователски център за превенция и здраве, окръг Копенхаген, Дания

Резюме

Има доказателства, че разпространението на атопична болест, като алергичен ринит, астма и атопична екзема, се е увеличило в развитите страни по света. Причините за това увеличение остават до голяма степен неизвестни. Изложени са много хипотези, насочени към ролята на факторите на околната среда (напр. Излагане на алергени, ендотоксини, инфекции, прахови частици от изгорелите газове и пушене на автомобили и плесени и влага в затворената среда) при развитието на атопична болест. Изглежда обаче, че нито едно от тях не обяснява напълно бързото нарастване на разпространението на атопичната болест. Напоследък все повече се фокусира върху фактори на начина на живот, като хранителни фактори, консумация на алкохол, физическо бездействие и затлъстяване. Настоящият преглед се фокусира върху доказателствата, свързващи затлъстяването и наднорменото тегло с атопичната болест, по-специално имунологичните ефекти на мастната тъкан, които могат да играят важна роля в развитието на атопични заболявания.

Връзката между затлъстяването и атопичните заболявания на популационно ниво

Европа и Северна Америка постепенно в продължение на няколкостотин години променят начина си на живот и демографската си конституция. Те са се променили от първичен начин на живот в селските райони и селскостопанско производство към първичен съвременен градски живот и индустриално производство. В резултат на това развитие се наблюдава увеличение на средната продължителност на живота, хигиената и охолството. Увеличаването на състоянието води до повишена наличност на храни и намалена физическа активност, фактори, които допринасят за повишеното разпространение на наднорменото тегло и затлъстяването.

Връзката между затлъстяването и астмата и атопичните заболявания на индивидуално ниво

Наскоро е извършен метаанализ на проспективни епидемиологични проучвания относно наднормено тегло, затлъстяване и инцидентна астма (23). Седем проучвания за оценка на ИТМ и инцидентна астма при възрастни отговарят на критериите за включване и включват 333 102 субекта. Те установиха, че в сравнение с нормалното тегло, наднорменото тегло и затлъстяването (ИТМ ≥ 25) създават повишен риск от инцидентна астма с OR от 1,51 (95% CI 1,27–1,80). Наблюдава се ефект на доза-отговор на повишен ИТМ върху честотата на астма; OR за инцидентна астма е за нормално тегло срещу наднорменото тегло е 1,38 (95% CI 1,17–1,62) и е допълнително повишено за нормално тегло срещу затлъстяване 1,92 (95% CI 1,43-2,59), P 24). За разлика от това, две други проучвания показват по-нисък риск от бронхиална хиперреактивност (25) и по-малко запушване на въздушния поток при лица със затлъстяване (26), въпреки че пациентите със затлъстяване са имали повече симптоми на астма и са използвали повече бронходилататори в сравнение с неносените пациенти.

Няколко проучвания са изследвали връзката между ИТМ и атопията. Някои проучвания отчитат положителна връзка (27-30), но данните не са последователни. Последните проучвания на мъже и жени съобщават, че ИТМ е независим рисков фактор за алергия при тийнейджърките, но не и при момчетата (27, 30). Vieira et al. (31) показа, че честотата на специфична IgE позитивност при затлъстели (≥30% телесни мазнини) е три пъти по-голяма, отколкото при нонобези (28), също установява значително положителна връзка между ИТМ и сенсибилизация при 31-годишни. Linneberg et al. (29) установиха нелинейна връзка между специфична имуноглобулинова (Ig) Е положителност и ИТМ [ИТМ ≤ 22,5 OR 1 (справка), ИТМ> 22,5 и ≤26,0 ИЛИ 1,99 (95% CI 1,37–2,89), ИТМ> 26,0 ИЛИ 1,21 ( 95% CI 0,82–1,79)]. Независимо от това, връзката между затлъстяването и атопията все още не е ясно установена и са необходими повече изследвания, напр. проспективни проучвания и проучвания, използващи по-точни измервания на телесните мазнини, отколкото ИТМ, изследващи половите разлики в ефектите от затлъстяването.

Докато затлъстяването изглежда е свързано с развитието на астма, малко проучвания са изследвали ефектите на затлъстяването върху други атопични заболявания, като алергичен ринит и атопичен дерматит. Голямо проучване при 1 247 038 военнослужещи (32) показва, че затлъстяването е свързано с астма без алергичен риноконюнктивит, коригирано OR 1,53 (95% CI 1,43–1,63) и с астма с алергичен риноконюнктивит, коригирано OR 1,34 (95% CI 1,20–1,50), но не и при тези само с алергичен риноконюнктивит ИЛИ 1,00 (95% CI 0,97–1,03). Неотдавнашно проучване на връзката на ИТМ и физическата активност с астмата и атопичните заболявания при млади възрастни показа при мъже удвояване на риска от астма с увеличаване на ИТМ (33). Сред жените се наблюдава удвояване както на астма, така и на хрипове. Рискът от алергичен риноконюнктивит и атопичен дерматит се увеличава с увеличаване на ИТМ при жените, но не и при мъжете.

И накрая, трябва да се признае, че епидемиологичната връзка на затлъстяването с астма и алергични заболявания може да се дължи на някои други основни фактори, като диетични фактори или физическо бездействие (34).

Мастната тъкан има влияние върху имунната система

епидемиите

Фигурата показва основните адипокини и цитокини, секретирани от бяла мастна тъкан, особено тези, свързани с възпаление (TGFβ, трансформиращ растежен фактор β; ZAG, цинк-α2-гликопротеин; TNFα, фактор на туморна некроза α; PAI-1, инхибитор на плазминогенов активатор-1; MCP-1, моноцитен хемоаттрактант протеин-1; VEGF, съдов ендотелен растежен фактор; NGF, нервен растежен фактор). Посочени са автономните инервации, екскрецията на адипокини и тяхната модулация на имунната система и централната нервна система.

Все по-често се признава, че състоянието на затлъстяване се характеризира с нискостепенно хронично възпаление (40-43). Основната основа на това мнение е, че циркулиращите нива на няколко маркера на възпалението, като IL6, IL8, лептин, С-реактивен протеин (CRP), инхибитор на плазминогенов активатор-1 (PAI-1) и хаптоглобин са повишени при затлъстели индивиди и намаляват със загуба на тегло (40, 42, 44, 45). Обикновено около 1/3 от нивото на IL6 в периферната циркулация произхожда от мастна тъкан (46). С увеличаване на затлъстяването приносът на IL6 от мастната тъкан се увеличава (47, 48).

Пренаталните фактори участват в развитието на алергични заболявания

Тази идея се подкрепя допълнително от изследване на майчините имунни реакции към фетални алоантигени (82). Резултатите показват, че алергичният изход при потомството е свързан по-силно с имунните взаимодействия между майката и плода, отколкото с алергията в семейната история на майката. Капацитетът на плода да произвежда IL13 и IL10 е пряко свързан с нивото на тези цитокини, произведени от майката в отговор на фетални антигени.

Възможно е атопичното отклонение на майката да се пренесе върху плода и да повлияе на имунната система на плода по време на бременност, като по този начин увеличава риска от атопия при потомството. Това явление се нарича „епигенетично наследяване“ и се определя като набор от наследствени промени в генната функция, които настъпват без промяна в ДНК последователността. Механизмите, свързани с епигенетичното наследяване, са описани в скорошен преглед (83). Промененият цитокинен профил, наблюдаван при затлъстяване, може да предизвика епигенетично наследство на повишена чувствителност към алергични реакции. Следователно, високият ИТМ по време на бременност може да допринесе за риска на детето да развие атопия. Въпреки това, има ограничени данни за връзката между ИТМ на бременността и риска от атопично заболяване през пролетта.

Прееклампсия - друга история за намалена имунна толерантност?

Въз основа на горните доказателства, наскоро беше предложено (97), че новородените жени имат по-ниска активност на Treg клетки, специално насочени срещу бащините антигени, в сравнение с родилките, или в периферната кръв на майката, или в децидуята (майчината част на плацентарния интерфейс между майката и плода). Активността на майчините Treg клетки може да повлияе на имунната система на плода и по този начин да отразява както риска на детето от алергично заболяване, така и мястото му в реда на братя и сестри.

Тази хипотеза е в съответствие с наблюденията в гореспоменатото проучване (82), където способността на потомството да секретира IL13 и IL10 е пряко свързана с нивото на тези цитокини, произведени от майката в отговор на фетални антигени.

Ако приемем, че както атопията, така и прееклампсията са въпрос на намалена толерантност към антигени съответно от алергени и плода, тогава може да се предположи, че атопичните майки ще бъдат изложени на повишен риск от прееклампсия. Преглед на връзката между астма и прееклампсия (103) установи, че седем от 12 проучвания показват приблизително двукратно повишен относителен риск от прееклампсия при астматични жени, докато две от 12 не откриват повишен риск. Останалите три проучвания установиха, че оценките на повишен риск са подобни на значимите проучвания. Освен това беше показано, че жените, класифицирани като Глобална инициатива за симптоми на астма стъпка 3–4 (умерени/тежки персистиращи, ежедневни симптоми с чести обостряния и нощни симптоми повече от седем нощи на месец) в сравнение с жените без симптоми имат трикратно повишен риск от прееклампсия (103).

Проучване за контрол на случая (104) показа, че жените с анамнеза за диагноза на астма с препрегнация не са били изложени на повишен риск от прееклампсия (OR 0.94, 95% CI 0.58-1.52). Въпреки това жените, които изпитват симптоми на астма по време на бременност, са по-склонни от бременни неастматици да имат прееклампсия (OR 2.20, 95% CI 0.79–6.10). Тези с дългосрочна астма и симптоми на бременност по време на бременност са били с особено повишен риск от прееклампсия (OR 9.09, 95% CI 1.02–81.6).

Заключение

Предполагаме, че нарастването на свързаните с имунитета заболявания се дължи поне отчасти на намален имунологичен толеранс в резултат на имунологични промени, индуцирани от адипокини и цитокини, секретирани от бяла мастна тъкан (WAT). Увеличаването на телесното тегло предизвиква съответно повишаване на нивата на циркулиращи IL6, лептин и TNFα. IL6 и лептинът надолу регулират активността на Treg клетките. Освен това адипонектинът, който намалява с увеличаване на затлъстяването, регулира надолу секрецията на IL10 от макрофаги и адипоцити. Тези промени в IL6, лептин и IL10 намаляват регулаторния ефект на Treg клетките. Предлагаме тези промени да доведат до намален имунологичен толеранс към антигени, напр. от алергени (виж фиг. 2.).

Предложеният механизъм, чрез който мастната тъкан пречи на имунната система, което води до намален имунологичен толеранс. При слаби субекти мастната тъкан отделя по-малки количества IL6, лептин и по-големи количества адипонектин. IL6 и лептин имат инхибиторен ефект върху регулаторните Т клетки и адипонектин индуцира секрецията на IL10. За разлика от това, при затлъстели лица мастната тъкан отделя по-големи количества IL6, лептин и по-малки количества адипонектин. Концентрациите на обратна връзка с адипонектин регулират производството на IL10 от мастната тъкан. IL10 е противовъзпалителен цитокин, който играе ключова роля за поддържане на имунологичния толеранс.

Повишените нива на TNFα допълнително индуцират секрецията на IL4 и IL5 от епителните клетки и по този начин допринасят за изкривяване на имунната система към Th2 цитокинов профил. При бременни жени тези имунологични промени, предизвикани от затлъстяването, могат дори да се предадат на имунната система на плода, като по този начин увеличават риска от атопично заболяване при потомството.

Хипотезата предполага, че затлъстяването, една от отличителните черти на „западния“ начин на живот, води до имунологични промени, водещи до намален имунологичен толеранс към антигени и изкривяване на имунната система към Th2 цитокинов профил, което от своя страна увеличава риска от алергия и евентуално други имунно-медиирани заболявания. Определено са необходими повече изследвания за допълнително обосноваване на предложената хипотеза, напр. епидемиологични проучвания, изследващи връзката между затлъстяването и атопията, включително половите разлики. По-специално, имунологичните механизми, лежащи в основата на възможния намален имунен толеранс, трябва да бъдат изследвани много по-подробно.

  • 1 Krause T, Koch A, Fribourg J, Poulsen LK, Kristensen B, Melbye M. Честота на атопия в Арктика през 1987 и 1998 г. . Лансет 2002; 360: 691 - 692 .

Брой пъти цитирани според CrossRef: 151

  • Jazyra Zynat, Suli Li, Yanrong Ma, Li Han, Fuhui Ma, Yuyuan Zhang, Bei Xing, Xinling Wang, Yanying Guo, Влияние на коремното затлъстяване върху позитивността на щитовидните автоантитела: Абдоминалното затлъстяване може да увеличи риска от автоимунитет на щитовидната жлеза при мъжете, Международен вестник по ендокринология, 10.1155/2020/6816198, 2020 г., (1-6), (2020).

Ефектът на маркерите за затлъстяване върху измерванията на фракционно издишан азотен оксид (FeNO) и белодробната функция