Център за регенеративна медицина, Институт за транслационна медицина, Университет Кингдао, Кингдао, Китай

Кореспонденция

Wenguang Chang, Център за регенеративна медицина, Институт за транслационна медицина, Университет Кингдао, Кингдао, Китай.

Катедри по фармакология и терапия, биохимия и медицинска генетика, Център за изследване и лечение на атеросклероза, Детски болничен изследователски институт DREAM в Манитоба, Университет в Манитоба, Уинипег, MB, Канада

Център за регенеративна медицина, Институт за транслационна медицина, Университет Кингдао, Кингдао, Китай

Център за регенеративна медицина, Институт за транслационна медицина, Университет Кингдао, Кингдао, Китай

Център за регенеративна медицина, Институт за транслационна медицина, Университет Кингдао, Кингдао, Китай

Център за регенеративна медицина, Институт за транслационна медицина, Университет Кингдао, Кингдао, Китай

Кореспонденция

Wenguang Chang, Център за регенеративна медицина, Институт за транслационна медицина, Университет Кингдао, Кингдао, Китай.

Катедри по фармакология и терапия, биохимия и медицинска генетика, Център за изследване и лечение на атеросклероза, Детски болничен изследователски институт DREAM в Манитоба, Университет в Манитоба, Уинипег, MB, Канада

Център за регенеративна медицина, Институт за транслационна медицина, Университет Кингдао, Кингдао, Китай

Център за регенеративна медицина, Институт за транслационна медицина, Университет Кингдао, Кингдао, Китай

Център за регенеративна медицина, Институт за транслационна медицина, Университет Кингдао, Кингдао, Китай

Резюме

Инсулиновата резистентност, предизвикана от диета с високо съдържание на мазнини и неподходящ начин на живот, е основен фактор за патогенезата на метаболитните заболявания. Основните молекулярни механизми обаче остават неясни. Последните проучвания за метаболитна дисфункция разшириха това отвъд просто повишените нива на холестерол и триглицериди и определиха ключова роля за липидния метаболизъм. Например, промененият метаболизъм на фосфолипидите вече се превърна в централно място в патогенезата на метаболитното заболяване. В този преглед ние обсъждаме връзката между инсулиновата чувствителност и метаболизма на фосфолипидите и подчертаваме най-важните открития, направени през последните няколко десетилетия. Накрая обобщаваме настоящите знания около молекулярните механизми, свързани с фосфолипидите и инсулиновата резистентност, и предоставяме нова информация за бъдещи изследвания на тяхната връзка.

1. ВЪВЕДЕНИЕ

2 ФОСФОЛИПИДЕН СИНТЕЗ

инсулиновата

3 КЛИНИЧНИ ДОКАЗАТЕЛСТВА ЗА АСОЦИАЦИЯТА МЕЖДУ ФОСФОЛИПИДИ И ИНСУЛИНОВА ЧУВСТВИТЕЛНОСТ

Други клинични проучвания показват, че други глицеролфосфолипиди, като кардиолипин и производни на фосфатидилинозитол, са свързани с инсулиновата чувствителност. 48, 49 Съдържанието на кардиолипин се увеличава при ежедневни упражнения с умерена интензивност при пациенти с диабет тип 2 и това се придружава от подобрена инсулинова чувствителност. 49 Интересното е, че пациентите със затлъстяване със загуба на тегло чрез стомашна байпас операция показват промени само в специфични видове мастни киселини кардиолипин след тренировка без значителни промени в общото съдържание на кардиолипин. 50 В това проучване упражненията, повишена чувствителност към инсулин в сравнение с контрола, бяха придружени от повишаване на кардиолипина (С18: 2) 4 вида и намалено кардиолипин (С18: 2) 3 (С18: 1) 1, кардиолипин (С18: 2) 2 ( C18: 1) 2 и кардиолипин (C18: 2) 3 (C18: 0) 1 вид без значителни промени в общото съдържание на кардиолипин.

Дефекти в транспорта на глюкоза и активирането на атипична протеин киназа С (αPKC) са наблюдавани в култивирани миоцити, получени от хора със затлъстяване/нарушена глюкоза. 51 PIP3, който е производно на фосфатидилинозитол от клас I фосфоинозитид 3-кинази (PI3K) (Фигура 2), е известно, че медиира инсулиновите ефекти върху транспорта на глюкоза чрез αPKC. 48 В това клинично проучване на хиперинсулинемично-евгликемична скоба, в сравнение с контрола, индуцираната от инсулин активация на αPKC е намалена поради намалена способност на PIP3 да активира директно αPKCs в нарушен глюкозен толеранс и диабетни групи тип 2. Предполага се, че това дефектно активиране на αPKC, медиирано от PIP3, може да допринесе за инсулинова резистентност на скелетните мускули.

В допълнение към глицеролфосфолипидите, показано е, че промененият сфингомиелин е свързан с инсулинова резистентност в клинични проучвания. Съдържанието на сфингомиелин в мембраната на еритроцитите и мембраната на адипоцитите е положително корелирано с плазмения инсулин на гладно и HOMA-IR при слаби и с наднормено тегло (но без диабет) участници. 9, 10 Клинично проучване показа, че някои видове мастни киселини сфингомиелин, като сфингомиелин (С18: 0), но не и общ сфингомиелин, са положително корелирани с инсулиновата резистентност, 52 Друго клинично проучване обаче установява, че сфингомиелин (С16: 0, С24: 1, C26: 1) са свързани с намалени шансове за анормален HOMA-IR при възрастни възрастни (средна възраст> 70), 41 предполагащи, че отделните видове сфингомиелин могат да имат различни връзки с инсулиновата резистентност.

Въпреки че клиничните проучвания показват връзката между фосфолипидите и инсулиновата чувствителност, все още не е ясно дали промените във фосфолипидите са причина или последица от инсулиновата резистентност. Наскоро беше извършен метаболомичен анализ на 431 участници, включително 133 новоразработени диабетици тип 2 от 2117 нормогликемични американски индианци, проследявани средно 5,5 години, 11 фосфатидилхолин (22: 6, 20: 4) заедно с три други метаболита бяха значително свързани с намален риск от диабет 11, което предполага, че ненормален състав на фосфатидилхолин може да е причина за инсулинова резистентност. Взаимовръзката между инсулиновата чувствителност и фосфолипидите обаче е много сложен процес, тъй като многобройните промени в клетъчния сигнал са свързани с променен метаболизъм на фосфолипидите в отговор на инсулинова стимулация.

4 ЕКСПЕРИМЕНТАЛНИ ДОКАЗАТЕЛСТВА ЗА АСОЦИАЦИЯТА МЕЖДУ ФОСФОЛИПИДИТЕ И ИЗУЛИНОВАТА ЧУВСТВИТЕЛНОСТ И СВЪРЗАНИТЕ МЕХАНИЗМИ

4.1 Връзката между фосфатидилхолин, фосфатидилетаноламин и инсулинова чувствителност

4.2 Ролята на фосфатидилинозитола и неговите производни в инсулиновата чувствителност и секрецията на инсулин

4.3 Ролята на кардиолипина в митохондриалната функция и инсулиновата чувствителност

Кардиолипинът също така участва в динамичната регулация на митохондриите. Динамичните промени в митохондриите са тясно свързани с инсулиновата резистентност. Мишки с нокдаун за специфичен за черния дроб митофузин 2 (Mfn2) (ключов протеин за сливане на митохондрии) показват чернодробна инсулинова резистентност и непоносимост към глюкоза. Засилено митохондриално делене е наблюдавано в скелетните мускули на затлъстели гризачи и хора и това е придружено от инсулинова резистентност. 52, 82, 83 Освен това, храненето на плъхове с високо съдържание на мазнини предизвиква митохондриално делене и инсулинова резистентност в дорзалния вагусен комплекс на мозъка чрез промени в Drp1. 84 Свръхекспресията на ALCAT1, която увеличава дълговерижните полиненаситени видове мастни киселини кардиолипин, води до намаляване на митохондриалния сливен основен протеин Mfn2 и неговата експресия на иРНК. 85 Обратно, нокдаун ALCAT1 повишава протеина Mfn2 и неговата експресия на иРНК. 85, 86 Освен това е показано, че кардиолипинът се изисква директно за активиране на DRP1. 87 За по-подробна информация по отношение на кардиолипиновата и митохондриалната динамика вижте Справка. 56 Въпреки че има ограничени преки доказателства, свързващи кардиолипина с инсулиновата чувствителност, възможно е кардиолипинът да регулира инсулиновата резистентност чрез модулация на митохондриалната динамика (Фигура 3).

4.4 Асоциацията на сфингомиелина с инсулиновата чувствителност

5 ЗАКЛЮЧЕНИЯ

Експериментални и клинични проучвания са предоставили множество доказателства, които показват ролята на фосфолипидите в различни физиологични процеси и като критични модулатори на инсулиновата чувствителност. В този преглед предоставихме кратък преглед на всеки вид фосфолипиди и тяхната връзка с инсулиновата резистентност. Фосфолипидите оказват влияние върху действието на инсулина по редица начини, от регулиране на секрецията на инсулин в панкреатичните клетки до медииране на инсулиновото действие върху скелетните мускули и адипоцити и модулиране на свързаното с генната експресия усвояване на глюкоза, както и контрол на митохондриалната динамика (Фигура 3). Въпреки че все още са необходими допълнителни изследвания, за да се получи по-голяма представа за функционалното значение на тези наблюдения, фосфолипидите остават обещаваща цел за контрол на физиологичните или патофизиологичните процеси, засягащи инсулиновата чувствителност.

ПРИЗНАВАНИЯ

Тази работа е подкрепена с безвъзмездна помощ от фондацията за естествени науки на провинция Шандон (ZR2017BH087), Националната фондация за естествени науки на Китай (81700704), Фондацията за сърдечни и инсулти на Канада (G ‐ 17‐0015950) и Националните науки и инженерство Изследователски съвет на Канада (RGPIN ‐ 2014‐03640). G.M.H е канадски изследователски катедра по молекулярен кардиолипинов метаболизъм.

КОНФЛИКТ НА ИНТЕРЕСИ

Авторите потвърждават, че няма конфликт на интереси.