Ин Лиу

1 отдел на науките за общественото здраве, Катедра по хирургия, Медицинско училище във Вашингтонския университет, 660 S Euclid Ave, Сейнт Луис, МО 63110, САЩ

рака

Нхи Нгуен

1 отдел на науките за общественото здраве, Катедра по хирургия, Медицинско училище във Вашингтонския университет, 660 S Euclid Ave, Сейнт Луис, МО 63110, САЩ

Греъм Колдиц

1 отдел на науките за общественото здраве, Катедра по хирургия, Медицинско училище във Вашингтонския университет, 660 S Euclid Ave, Сейнт Луис, МО 63110, САЩ

2 Център за рак на Алвин Джей Ситман в Болница-еврейска болница и Медицинско училище във Вашингтонския университет, 660 S Euclid Ave, Сейнт Луис, МО 63110, САЩ

Резюме

Консумацията на алкохол от възрастни жени е постоянно свързана с риск от рак на гърдата. Трябва да бъдат разгледани няколко въпроса относно алкохола и рака на гърдата. Менархе до първата бременност представлява прозорец от време, когато тъканите на гърдата са особено податливи на канцерогени. Консумацията на алкохол сред младите хора е често срещана в САЩ, до голяма степен под формата на преяждане и обилно пиене. Не е ясно дали приемът на алкохол действа рано в процеса на туморогенеза на гърдата. Настоящият преглед има за цел да се съсредоточи върху влиянието на времето и моделите на консумация на алкохол и ефекта на алкохола върху маркерите за междинен риск. Ние също така правим преглед на възможните механизми, лежащи в основата на връзката алкохол-рак на гърдата.

Алкохолът се счита от Международната агенция за изследване на рака като причинно-следствена връзка с риска от рак на гърдата [1], с 7-10% увеличение на риска за всеки 10 g (

Епидемиология

Значение на ранните експозиции за развитието на рак на гърдата

Консумация на алкохол през юношеството и ранната зряла възраст и риск от рак на гърдата

Алкохолен метаболизъм

Смята се, че индуцираното от етанол увеличение на половите хормони насърчава пролиферацията на вече инициираните епителни клетки на млечната жлеза, но не причинява неопластична трансформация на нормалните епителни клетки [108]. Друга възможност е свързана с канцерогенни продукти от алкохолния метаболизъм. В човешкото тяло алкохолът се превръща в ацеталдехид предимно от алкохол дехидрогеназа и по-нататък в ацетат от ацеталдехид дехидрогеназа и ксантин оксидоредуктаза [5,109]. Ацеталдехидът бързо се свързва с ДНК и протеините и произвежда ДНК адукти, което води до ДНК точкови мутации, ДНК омрежвания и хромозомни аберации [110–112]. В допълнение, ацеталдехидът инхибира възстановяването на окислителни увреждания на ДНК, предизвикани от алкилиращи агенти [113].

Въпреки че черният дроб е основно място, където ацеталд-хидът и свободните радикали се произвеждат в процеса на метаболизма на алкохола, нормалната човешка тъкан на гърдата има способността да метаболизира етанол при ниски концентрации и алкохолната дехидрогеназа се експресира в човешките епителни клетки на гърдата [9,114]. При плъхове ацеталд-хидът се натрупва в тъканите на млечната жлеза за продължителни периоди от време след еднократна перорална доза етанол и накрая достига ниво, значително по-високо от това в кръвта [115,116]. Това се дължи предимно на нарастващото производство на ацеталдехид в тъканите на млечната жлеза, ограничената способност за детоксикация на ацеталдехид в тъканите на млечната жлеза и ацеталдехид, произведени другаде и доставени до тъканите на млечната жлеза чрез кръв [108].

В допълнение към ацеталдехида, реактивните кислородни видове (ROS) се получават от алкохолния метаболизъм и са замесени в свързаната с алкохола канцерогенеза. Подобно на ацеталдехида, ROS може да увреди ДНК, причинявайки мутация и скъсване на веригите [109]. ROS участват както в инициирането, така и в прогресирането на рака [117]. Ксантин оксидоредуктазата и алдехид оксидазата, два ензима, участващи в метаболизма на ацеталдехид, могат да генерират ROS и също присъстват в тъканите на млечната жлеза [109]. По този начин излагането на алкохол може да увеличи окислителното увреждане на ДНК в гръдната тъкан. Тази хипотеза се подкрепя от скорошно in vitro проучване, при което салсолинолът, получен от алкохол, значително засилва образуването на 8-оксо-dG, индикатор за окислително увреждане, в нормални епителни клетки на млечната жлеза [118]. Повишените нива на 8-оксо-dG адукти в ДНК играят основна роля при рака на гърдата [119].

Други механизми

EMT е от съществено значение за нормалното развитие и също така се очертава като важен механизъм за прогресия на рака [120]. По време на ЕМТ епителните клетки губят своята полярност и стегната клетъчно-клетъчна адхезия и придобиват миграционни и инвазивни свойства, за да станат мезенхимни клетки. Фенотипът EMT се характеризира с повишено регулиране на матричната металопротеаза (MMP) и виментин, но понижаване на регулирането на E-кадхерин. Forsyth и сътр. [121] съобщават, че алкохолът задейства ЕМТ в клетките на рака на гърдата чрез EGFR – Охлювна сигнализация. Концентрациите на етанол, използвани в това проучване, са еквивалентни на тези, които могат да се получат при умерен прием на алкохол при хора.

Възникващите доказателства предполагат въздействието на алкохола върху епигенетичната регулация на генната експресия [136]. Епигенетичната дисрегулация е ключов механизъм за иницииране и прогресиране на тумора. Анормалното метилиране на ДНК е най-добре разбраната епигенетична причина за заболяване. Глобалното хипометилиране може да доведе до хромозомна нестабилност, а специфичното за региона хиперметилиране е свързано със заглушаването на туморни супресорни гени. Хроничният прием на алкохол е свързан с глобалното метилиране на нивата на левкоцитната ДНК при хората [137]. В изследване на профилите на метилиране на тумори на гърдата, Christensen et al. [138] показва тенденция към намалено метилиране с увеличаване на приема на алкохол и тенденция към повишено метилиране с увеличаване на диетичната фолиева киселина. В това проучване няма отделни CpG локуси, показващи статистически значими промени, свързани с алкохола в метилирането. Други проучвания обаче съобщават, че консумацията на алкохол е свързана с променени модели на метилиране за няколко гена, включително хиперметилиране на ER-α [139] и туморен супресорен ген E-кадхерин и хипометилиране на p16 [140].

Заключение и клинични последици

Американската работна група за превантивни услуги препоръчва на клиницистите да извършат скрининг на възрастни на възраст 18 години и повече за злоупотреба с алкохол и да предоставят на лица, ангажирани с рисково или опасно пиене, кратки поведенчески консултации [147]. Тази обща препоръка, като СЗО, препоръчваща ограничен прием, пропуска критичното значение на приема на алкохол в юношеска възраст и в ранна възраст при жените. Наличните доказателства са недостатъчни за оценка на скринингови и поведенчески консултативни интервенции в заведения за първична грижа за намаляване на злоупотребата с алкохол при юноши. Въпреки това, по-голямото внимание от страна на лекарите от първичната помощ и други здравни специалисти към идентифицирането и предотвратяването на пиенето на непълнолетни остава приоритет, тъй като днес юношите ще претърпят рак на гърдата през следващите 50 години.

Алкохолът може да участва в инициирането и насърчаването на тумора на гърдата чрез повишаване на нивата на половите хормони, повишаване на реакцията на гърдите на епителните клетки към половите хормони, произвеждащ генотоксичен метаболит ацеталдехид и оксидативен стрес. Последните проучвания in vitro показват, че алкохолът стимулира миграцията и инвазията на раковите клетки на гърдата чрез намеса във взаимодействието епител-строма и засилване на ЕМТ. Аберантните модели на метилиране на ДНК също могат да бъдат част от патогенните механизми, които водят до развитие на рак, предизвикан от алкохол.

Въпреки дозозависимата връзка между алкохола и риска от рак на гърдата, остава неясно за праговото ниво на консумация на алкохол, над което повишеният риск от рак на гърдата става клинично значим. Умерената консумация на алкохол изглежда намалява риска от развитие или смърт от сърдечни заболявания, водеща причина за смърт в САЩ. Тази сърдечно-съдова полза се наблюдава предимно при хора на средна възраст и по-възрастни. Има оскъдни данни относно връзката между приема на алкохол и сърдечно-съдовото здраве при млади възрастни. Сборен анализ на осем проспективни проучвания, включващи над 190 000 жени, показа по-нисък риск от коронарна болест на сърцето за нисък до умерен прием на алкохол при млади жени (възрастова работна група на IARC за оценка на канцерогенните рискове за хората. Консумация на алкохол и етилов карбамат Монографии на IARC за оценка на канцерогенните рискове за хората. Международна агенция за изследване на рака; Лион, Франция: 2010. [PMC безплатна статия] [PubMed] [Google Scholar]