Siobhán M. O'Connor

* Центрове за контрол и профилактика на заболяванията, Атланта, Джорджия, САЩ;

Кристофър Е. Тейлър

† Национални здравни институти, Bethesda, Мериленд, САЩ;

Джеймс М. Хюз

‡ Университет Емори, Атланта, Джорджия, САЩ

Резюме

Сега доказателствата потвърждават, че неинфекциозните хронични заболявания могат да произтичат от инфекциозни агенти. Освен това, поне 13 от 39 наскоро описани инфекциозни агенти предизвикват хронични синдроми. Идентифицирането на връзките може да повлияе на здравето на популациите, създавайки възможности за намаляване на въздействието на хроничните заболявания чрез предотвратяване или лечение на инфекция. Тъй като концепцията се приема постепенно, напредъкът в лабораторните технологии и епидемиологията улесняват откриването на необработваем, нов и дори признат микробен произход. Появява се спектър от различни патогени и хронични синдроми с редица пътища от излагане на хронично заболяване или увреждане. Сложните системи за промяна на поведението на човека, наложени върху човешки, микробни и фактори на околната среда, често определят риска за експозиция и хроничен резултат. И все пак силата на причинно-следствените доказателства варира в широки граници и откриването на микроб не доказва причинност. Независимо от това, инфекциозните агенти вероятно определят повече видове рак, имунно-медиирани синдроми, невроразвитие и други хронични състояния, отколкото се оценяват в момента.

Инфекциозните агенти се появяват като забележителни детерминанти, а не само като усложнения на хроничните заболявания. Не рядко инфекцията може просто да представлява първата грешка в продължение на непрекъснатост от здраве до дългосрочно заболяване и увреждане. Предотвратяването или лечението на инфекцията или имунният отговор на инфекцията предлага шанс за нарушаване на континуума, като се избягва или минимизира хроничният резултат. За да се възползват от тези възможности, клиницистите, специалистите по обществено здраве и политиците трябва да признаят, че много хронични заболявания наистина могат да имат инфекциозен произход.

Разнообразен спектър от агенти, пътища, резултати и ко-фактори характеризират вече добре установените причинно-следствени връзки. Заедно тази група засяга всички популации по света - независимо от държава, регион, раса/етническа принадлежност, социално-икономически статус или култура. Очакванията са през следващите десетилетия да възникнат допълнителни етиологични взаимоотношения, повлияни от непрекъснато развиващите се популации, екологията и икономиките, както и от напредъка в науката и технологиите (1,2). Истинският потенциал за избягване или минимизиране на хронично заболяване чрез предотвратяване или лечение на инфекции все още може да бъде значително подценен.

Контролът върху инфекциозните болести остава от първостепенно значение за здравето и благосъстоянието на хората и населението по целия свят. Разпадането на мерките за обществено здраве и превенция води до възраждането на стари и нови микробни заплахи. Независимо от това, прилагането и поддържането на мерки за контрол на инфекциите променя моделите на заболяванията, така че днес хроничните заболявания представляват основната тежест за здравето на утвърдените икономики (> 90 милиона души в САЩ) и са бързо нарастваща тежест в развиващите се икономики (http: // www.cdc.gov/nccdphp/overview.htm) (3). Този факт предполага, че предотвратяването или смекчаването на хронични заболявания с инфекциозна етиология може да има значително положително въздействие върху глобалното и вътрешното здраве. Добавете към това потенциалните ползи от минимизиране на инфекциите, които влияят върху заболеваемостта от съществуващи хронични заболявания. Резултатът е огромна възможност за намаляване на дългосрочните заболявания и увреждания в световен мащаб чрез максимизиране на предотвратяването и контрола на инфекциите.

В тази перспектива ние се фокусираме върху (не-ХИВ) инфекциозни детерминанти на хронични заболявания, при които> 1 инфекциозен (и) агент (и) причинява, утаява или движи хроничното заболяване или неговите дългосрочни последствия. Разширявайки се на публикуваните по-рано дискусии (4–7), ние очертаваме причинно-следствените връзки и причините за тяхното възникване, описвайки широтата на полето и разнообразните пътища от излагане на микроб на хронично заболяване. И накрая, представяме сложна системна рамка за многофакторните взаимодействия, които често водят до дългосрочни последствия, цитирайки настоящи и възникващи възможности за изследвания за предотвратяване на хронични заболявания с инфекциозна етиология и обсъждайки потенциалното въздействие на тези ползи.

Инфекциозна болест - хронични връзки

Причинните връзки попадат в 3 основни категории. Първо, инфекциозният агент причинява хронично заболяване или дългосрочно увреждане чрез прогресивна патология на тъканите или декомпенсация на органи (напр. HBV-асоциирани CLD и HCC), дължащи се на преки ефекти на персистираща инфекция (напр. Трансформация на клетки гостоприемници, тъканна инвазия); или) имунен отговор на персистиращия инфекциозен агент; или продължаващ имунен отговор след изчистване на инфекциозните агенти. Второ, началните етапи на инфекцията причиняват постоянен дефицит през целия живот или увреждане (напр. Индуцирана от полиовирус постоянна парализа). Трето, инфекцията индиректно предразполага човек към хронични последици (напр. Майчината инфекция по време на бременност води до преждевременно раждане, което със или без инфекция на бебето увеличава риска на детето за хроничен неврологичен и белодробен дефицит). Заедно тези разнообразни взаимоотношения създават каскада от възможности за намаляване на въздействието на хроничното заболяване чрез прекъсване на инфекцията, преди резултатът да е необратим.

Стимулирано от променящите се научни възприятия, появата на полимеразна верижна реакция (PCR) и други молекулярни техники и напредъка в методите на имунологията и културата, поредица от открития от 1975 до 1995 г. значително разширява броя на признатите инфекциозни детерминанти на хронични заболявания (Фигура 1 ). Сега знаем, че инфекциите с HBV и вируса на хепатит С (HCV) представляват повечето случаи на CLD и HCC в световен мащаб (8). Всъщност HCC е първият признат рак, предотвратим от ваксина (чрез имунизация срещу HBV). Скринингът за донори на кръв, заедно с програми за предотвратяване на предаване на HBV и HCV, сега допълнително намалява риска от CLD и HCC (http://www.cdc.gov/ncidod/diseases/hepatitis) (11–13).

инфекциозни

График на възникване за инфекциозни детерминанти на хронични заболявания.

Днес имунизацията срещу човешки папиломен вирус (HPV) обещава да превърне рака на маточната шийка - втората водеща причина за смъртност от рак при жените в световен мащаб - следващото предотвратимо от ваксина злокачествено заболяване (3). Досега профилактиката на рака на маточната шийка е зависела от ранното откриване и отстраняване на предракови и злокачествени лезии чрез доживотен скрининг на цервикален мазок на всички жени. Макар и успешна, когато е икономически осъществима, тази стратегия не разглежда инфекциозната етиология на рака на маточната шийка; проучвания свързват HPV с 90% до 99,7% от злокачествените лезии (високорискови вирусни подтипове HPV-16 и HPV-18 с 65% до 70% от лезиите), а индуцираните от HPV онкопротеини са замесени в пътя от инфекция до злокачествено заболяване ( 14,15).

Микробите също причиняват немагнитни хронични заболявания. Например, инфекциите с Borrelia burgdorferi могат да доведат до хроничен лаймски артрит. При липсата на това откритие инфекциозната част от хроничния възпалителен артрит все още може да бъде категоризирана като неинфекциозен автоимунен синдром; Инфекциите с B. burgdorferi и B. garinii също индуцират хроничните прояви на невроборелиозата в централната нервна система (16, 17). Тези примери илюстрират само няколко от многобройните причинно-следствени връзки, идентифицирани през последните 50 години; въпреки това дори те прогнозират възможността много други хронични състояния да очакват идентифицирането на инфекциозни детерминанти.

Въпреки че темпът на открития се е забавил през последното десетилетие, поне 13 от ≈39 най-скоро описаните инфекциозни агенти предизвикват поне 1 отчетлив хроничен синдром (1,13,16,18–20). Съвсем наскоро парализата, подобна на полиомиелит след инфекция с вируса на Западен Нил, разшири списъка (20). С богат прецедент, изследователите, клиницистите и ветеринарните лекари могат да предвидят, че инфекциозните детерминанти на хроничните заболявания ще продължат да се появяват.

Причини за възникване

Развиващата се екология и променящото се човешко поведение, като миграция, отдих, работа и култура, оказват влияние върху излагането на хората на инфекциозните детерминанти на хронични, както и на остри заболявания (1,2). Микробните фактори на вирулентност, поведенческите черти на дивата природа, зоонозните инфекции и околната среда се сближават, за да определят както инфекциозния капацитет на потенциалните патогени, така и вероятността от излагане на човека. Насложена върху човешката генетика и биология, средата оформя индивидуални и популационни рискови профили за причинителите на причинители на инфекции и техните хронични последствия (7,14,21).

През последните години мощните инструменти на молекулярната биология, особено PCR, плюс напредъка в имунологичните и други техники, разкриха нови причинно-следствени връзки чрез откриване на трудно култивирани и нови агенти в условия на хронични заболявания. Микробите вече могат да бъдат неопровержимо свързани с патологията, без да отговарят на постулатите на Кох, епидемиологичните критерии на Хил или дори на ревизираните критерии на Хил и Еванс (22). Например, прилагайки за първи път рекомбинантен имуно скрининг, изследователите клонират преди това неописания агент на повечето свързани с трансфузия (не-А, не-В) хепатити и причината за голяма част от хроничния хепатит, HCV (23). Иновативен анализ, базиран на последователност (PCR с широк обхват) и филогенетични връзки, накрая идентифицират Tropheryma whipplei като неуловим микробен източник на болест на Whipple (19, 22). Подобрените техники за култивиране впоследствие улесняват размножаването на бактерията. Сега доказателствата потвърждават неврологичните и очните прояви на този хроничен стомашно-чревен синдром. Представителният анализ на разликата идентифицира вирусната причина за сарком на Kaposi (KS) при ХИВ-позитивни гей мъже (24). По-късно изследователите също свързват KS-асоциирания херпес вирус с ендемичен или класически KS при липса на HIV инфекция.

Ширина на полето

Широк спектър от инфекциозни агенти и техните хронични резултати съставят това развиващо се поле. Всяка органна система или тъкан е била цел. Бактериите, гъбите, паразитите, вирусите и наскоро откритите приони са замесени и все още неидентифицирани етиологични агенти вероятно ще бъдат описани през следващите години (Фигура 2).

Инфекциозна етиология на хроничните заболявания.

Вече установените причинно-следствени връзки доказват, че някои инфекциозни агенти предизвикват само 1 тип хронична патология (напр. Индуцирана от полиовирус постоянна вяла парализа). И все пак единичните агенти могат също да предизвикат множество различни синдроми в различни органични системи. HBV-свързана CLD, HCC и полиартериит нодоза, както и HCV-свързана CLD, HCC, смесена криоглобулинемия и артропатия демонстрират това явление (http://www.cdc.gov/ncidod/diseases/hepatitis) (13,23, 25,26). Така се получават и 3 много различни резултата от инфекция с човешки Т-клетъчен лимфотропен вирус тип 1 (HTLV-1): остра Т-левкемия/лимфом, тропична спастична парапареза/HTLV-1-свързана миелопатия и хронична артропатия (27,28). От друга страна, различните инфекции понякога водят до 1 често срещан хроничен клиничен синдром, вероятно чрез сближаващи се патогенни механизми (напр. Хроничен HBV и HCV-свързан CLD или HCC; реактивен артрит след инфекции със Salmonella, Shigella, Klebsiella или Chlamydia trachomatis) (21, 23,25,26,29).

Възрастта на човек по време на инфекцията - от вътрематочна или перинатална, през детска и юношеска възраст до зряла възраст и по-възрастните години - може допълнително да повлияе на риска от хроничен изход. Например, перинаталната HBV инфекция драстично увеличава риска от развитие на CLD за възрастни или деца с или без HCC (11–13,30) (http://www.cdc.gov/ncidod/diseases/hepatitis). Повтарящите се инфекции или може би серийни инфекции с определени агенти също могат да определят риска на човек за хроничен изход.

В момента силата на причинно-следствените доказателства варира от потвърдени до спекулативни. Възпроизводимите епидемиологични и лабораторни данни недвусмислено установяват, че някои инфекциозни агенти директно водят до 1 или повече различни хронични изхода, в световен мащаб или в уникални популации. Животинските модели често илюстрират правдоподобността на човешката патогенеза. Понякога клиничните изпитвания и наблюдение допълнително показват, че предотвратяването или лечението на виновната (ите) инфекция (и) избягва или елиминира дългосрочните последици. Помислете за свързано с HBV CLD. Сега солидни научни доказателства потвърждават, че имунизацията и поведенческите интервенции предотвратяват CLD и HCC чрез предотвратяване на инфекция и предаване (http://www.cdc.gov/ncidod/diseases/hepatitis) (11–13). По подобен начин подходящата антимикробна лекарствена терапия може да елиминира инфекции със стрептококи от група А, преди да се развие ревматично клапно заболяване, и да излекува хроничен гастрит и язвена болест, свързана с H. pylori (7,9,10). За съжаление, преводът на знанията за инфекциозни болести в програми, които свеждат до минимум патологията и човешкото страдание, причинено от хронично заболяване, често изостава, дори когато всички доказателства подкрепят причинно-следствената връзка.

Въпреки предизвикателствата, изследователите продължават да преследват неуловим, но правдоподобен инфекциозен причинител на хронични синдроми като системен лупус еритематозус, ревматоиден артрит и други възпалителни артритиди, болест на Crohn, диабет тип 1, множествена склероза, невропсихични и нарушения в развитието, левкемии и лимфоми и други злокачествени заболявания (33–44). В съгласие продължават да се проявяват неразпознати дългосрочни ефекти на известни инфекциозни агенти.

Обхват на пътеки

Пряко или косвено инфекциозните агенти дават дългосрочни резултати чрез пътища, които включват остра инфекция, персистираща активна инфекция, персистираща нереплицираща се (латентна) инфекция, имунен отговор на инфекциозен агент, който обикновено не е патогенен, и злокачествена трансформация. Прякото увреждане на тъканите или геномната интеграция обясняват някои хронични последствия, но възпалителният имунен отговор - едно от основните средства на организма за защита срещу инфекция - определя множество установени инфекциозни причини за хронични заболявания, включително някои видове рак (1,5,7,14,15, 17,21,23,28,29) (http://www.cdc.gov/ncidod/diseases/hepatitis). Възпалението води и до много хронични състояния, които все още се класифицират като (неинфекциозни) автоимунни или имуно-медиирани (напр. Системен лупус еритематозус, ревматоиден артрит, болест на Crohn) (33–35,38,40,41). Както вроденият, така и адаптивният имунитет играят решаваща роля в патогенезата на тези възпалителни синдроми (34,35). Следователно възпалението е ясна потенциална връзка между инфекциозните агенти и хроничните заболявания. Аберантните клетъчни и хуморални отговори на инфекции могат да стартират континуума от инфекция до дългосрочни последствия, в съответствие с предложената рамка за реакция на увреждане (6)

Биофилмите или микробните общности, които се държат като биофилми, също представляват потенциални, неразпознати етапи по пътищата от излагане на инфекциозни агенти на хронично заболяване. И в двете ситуации културите и дори резултатите от PCR могат да бъдат отрицателни. Например, тимпаничните течни култури от животински модели на хроничен среден отит на Hamophilus influenzae, свързани с биофилми, често са отрицателни (45); уропатогенната Escherichia coli може да нахлуе в епителните клетки на пикочния мехур, за да установи вътреклетъчни общности, които се държат като биофилми, избягват имунното наблюдение и произвеждат стерилни култури от урина (46). По същия начин се предлага дисбаланс в общностите на нормалната чревна флора или между коменсалите и патогените, пребиваващи в червата, да предизвикат или обостри хронични синдроми като болестта на Crohn (35–37). Тези наблюдения предполагат, че новите и вече характеризирани инфекциозни агенти е вероятно да определят значително по-голяма - и потенциално предотвратима - част от хроничното заболяване, отколкото все още е осъзнато. Ако е така, първичната и вторичната профилактика на инфекцията нагоре по веригата ще се превърнат в възможности за избягване на необратими или тежки хронични заболявания сред големи популации.