Резюме

Съществуват множество клинични данни, показващи връзката между захарния диабет и атеросклерозата и нейните клинични усложнения. За да разсекат тази връзка, изследователите се опитват, обикновено неуспешно, да създадат модел на малки животни, при който диабетът ускорява развитието на съдови лезии. Това усилие често се усложнява от развитието на хиперлипидемия, което води до трудности при диференцирането на ефектите на хипергликемията от тези на липидните аномалии. Изследване в настоящия брой на JCI предоставя данни за нов модел на мишка, при който инициирането на атеросклероза се ускорява при мишки с диабет и се намалява чрез инсулинова терапия. Освен това тези животни имат по-голям вътрешноартериален кръвоизлив, който може да се дължи на по-малко стабилни плаки .

увеличава

Потенциални причини за индуцирана от диабет макроваскуларна болест. Наличието на повишени конвенционални рискови фактори при пациенти с диабет със сигурност е една от причините за по-голяма атеросклероза (18). При някои животински модели се появява индуцирана от диабет хиперлипидемия и може да прикрие токсичните ефекти на хипергликемията, които създават специфичен за диабета риск. Сред тези ефекти могат да бъдат развитието на повишени нива на AGEs, токсични вътреклетъчни реакции към глюкоза, вторични за производството на повишени реактивни кислородни видове (19) и множество ефекти върху производството на матрични протеини и биологията на клетките в съдовата стена.

Животински модели на диабет и атеросклероза

Повече от петдесет години изследователите се опитват да създадат животински модел, в който се възпроизвежда човешката асоциация на диабет и ускорена атеросклероза. Прилагане на индуциран от алоксан диабет при зайци; обаче, когато тези зайци са били хранени с индуцираща атеросклероза диета с висок холестерол, ефектът върху диабета е противоположен на очаквания. Зайците с диабет са имали по-малко атеросклероза, отколкото животните без диабет (5). В крайна сметка резултатите от този експеримент бяха разбрани, когато беше открито, че големите, богати на липиди частици, произведени от червата на диабетните зайци, не са в състояние да проникнат в съдовата стена и да осигурят липидната среда, необходима за започване на атеросклеротичния процес (6). Следователно, дори ако диабетът стимулира възпалението, без отлагане на съдови липиди, няма атеросклероза.

Модели на мишки при диабетна макро-съдова болест

Въпреки че литературата не липсва в статии, показващи in vitro и in vivo ефекти на хипергликемия, за които се смята, че са вредни, проучванията, показващи преки ефекти на хипергликемията върху количеството или качеството на атеросклерозата при животните, са ограничени. Мишките могат да бъдат хипергликемични. Те развиват усъвършенствани крайни продукти за гликиране (AGEs) и имат рецептори, които взаимодействат с тези глюкозно модифицирани протеини. Както инсулиновата резистентност, така и дефицитът на инсулин могат да бъдат произведени от мишката. Въпреки това, въздействието на хипергликемията върху диабетните макро-съдови усложнения е несигурно. Поради тази причина разработването на миши модели на ускорена от диабет атеросклероза е във фокуса на настоящата програма, финансирана от NIH (вж. Http://www.amdcc.org/).

Диабетът ускорява атеросклерозата при редица атеросклеротично предразположени щамове мишки, но в много от тези модели диабетът причинява и по-голяма хиперлипидемия (7–10). За разлика от това, диабетът без по-голяма хиперлипидемия не увеличава атеросклерозата при LDL рецептор - нокаут (11, 12) и апоВ-трансгенни (8, 13) мишки. По този начин независимият ефект на хипергликемията върху съдовите лезии на мишката, ако се появи, не е показан. В ранно проучване диабетът е увеличил пролиферацията на съдови гладкомускулни клетки, може би предвестник на атеросклероза, но само при един щам на мишки (14).

Възможно ли е моделите, използвани за създаване на диабет, да са неподходящи? Може би мишката е генетично устойчива на индуцирани от диабет макросъдови усложнения. Въпреки повече от десетилетие изследвания, използващи този модел, мишката атеросклероза може да се различава достатъчно от човешкото заболяване, че да не се променя от същите стимули.

Много животински модели на диабетни усложнения са използвали или химическо унищожаване на островчета със стрептозотоцин, или генетични модификации, като загуба на лептин. Въпреки че и двата модела са полезни, винаги има несигурност дали могат да възникнат други системни ефекти. Съвсем наскоро, например, загубата на лептиново действие при db/db мишки, които имат дефект в лептиновите рецептори, е свързана с намалена рестеноза при модел на съдово увреждане (15). Този експеримент предполага, че моделът db/db отразява ефектите на лептина върху васкулатурата, които са независими от диабета.

Нов модел на макроваскуларна болест при мишки при диабет

Документът на Renard et al. в този брой на JCI е един от малкото, които съдържат данни, показващи директни макросъдови ефекти на диабета (16). Диабетът е създаден при мишки с LDL рецептор-нокаут, използвайки вирусно индуцирано автоимунно разрушаване на панкреатичните островни клетки. Мишките с диабет са имали по-голяма атеросклероза, когато се хранят с диета с ниско съдържание на холестерол. В опит да проверят дали това увеличение на ранните лезии е резултат от диабет, а не свързания токсичен ефект на вирусно унищожаване на островчета, Renard et al. лекувани мишки с инсулин. Това коригира хипергликемията и дефицита на инсулин и намалява размера на ранните лезии при мишки, хранени с чау. По този начин, инициирането на лезия е ясно увеличено чрез индукция на диабет.

Променя ли диабетът и по-напреднали и по-подобни на човека лезии в този модел? Въпреки че мишките с диабет, хранени с диета, съдържаща холестерол, са имали по-голям размер на лезиите, ефектите от диабета, без липидни аномалии, са по-малко очевидни (12). Това беше така, както при няколко предишни модела, мишките с диабет са имали по-тежка хиперлипидемия. Когато се сравнява размерът на лезията при контролните и диабетичните мишки с подобни нива на холестерол, ефекти, различни от хиперлипидемията, вече не са очевидни. Защо е това? Въпреки че измерванията на площта на лезията може да са достигнали плато, това изглежда не е така. Може би токсичните ефекти на тежката хиперлипидемия са надделяли над другите ефекти на диабета. Подобна ситуация може да съществува при някои човешки популации, при които развитието на съдови събития е по-корелирано с липидните профили (повишен LDL и намален HDL), отколкото контрола на глюкозата, измерен чрез хемоглобин A1C (17).

Напредналите лезии при диабетните мишки са имали по-големи количества артериален кръвоизлив (16). Често последно събитие, водещо до инфаркт на миокарда при хората, е разкъсването на плака, последвано от артериална тромбоза. Не е ясно дали подобни нестабилни лезии могат да бъдат създадени при мишки. Може би вътреартериалното кървене, открито от Renard et al. се дължи на разкъсване на плаката, въпреки че нарушаването на съдовата стена не е очевидно при патологично изследване. Други възможности са, че съдовете от мишки с диабет са по-ронливи или кръвта им е по-малко способна да се съсирва. Все още не е ясно дали образуването на лезии при мишки е сравнима с процесите при хората.

Липсва ли нещо в мишката с диабет?

Renard и сътр. са използвали нехимичен метод за получаване на миши модел на диабет с дефицит на инсулин (16). Този модел е свързан с по-големи съдови лезии при мишки на диети с чау и предполага, че диабетът увеличава инициирането на лезии. В допълнение, изследователите са описали ново патологично наблюдение, по-голямо кръвоизлив в напреднали лезии. За съжаление, все още ни липсва модел, при който диабетът, било поради инсулинова резистентност или дефицит на инсулин, ускорява еднообразно развитието на по-напреднали лезии, изключващи хиперлипидемията. Тъй като мишките развиват хипергликемия, може да се окаже, че мишката генетично не е в състояние да осъществи подобен на човека отговор на токсичните ефекти на глюкозата. Идентифицирането на факторите, отговорни за това, може да позволи разработването на методи, които да направят хората по-подобни на мишки и по този начин по-малко вероятно да развият диабетни макросъдови усложнения.

Бележки под линия

Вижте свързаната статия, започваща на страница 659.

Използвани нестандартни съкращения: AGE, усъвършенстван краен продукт за гликиране.

Конфликт на интереси: Авторът е декларирал, че не съществува конфликт на интереси.