Няколко затлъстели младежи с диабет тип 2 имат доказателства за автоимунитет на островни клетки с автоантитела към β-клетки, типични за диабет тип 1, определящи това, което се нарича „двоен диабет“ (DD). Все по-„обезогенната“ среда, която благоприятства инсулиновата резистентност, може да обясни развитието на автоимунитет на островни клетки чрез различни механизми. Следователно, нарастващата тенденция към затлъстяване изглежда има роля (заедно с други фактори на околната среда) в нарастващата честота и променящия се фенотип на диабет тип 1 при младежите.

автоимунитет

През последното десетилетие стана очевидно, че повече случаи на диабет тип 1 се диагностицират при деца и юноши, които са били с наднормено тегло или дори със затлъстяване, преди да се развие хипергликемия. Съответно, диагнозата на диабет тип 1 не е лесно да се постави поради фенотипните характеристики, типично свързани с диабет тип 2. В допълнение, увеличаването на затлъстяването, наблюдавано при деца, може да допринесе за ескалацията на разрушаването на β-клетките, както се предполага от хипотезата на ускорителя при субекти, генетично податливи на диабет тип 1. Модификациите на начина на живот, включително диетата и упражненията, които са от значение за профилактиката на диабет тип 2, могат да бъдат важни модифицируеми фактори на околната среда и за профилактика на диабет тип 1 при субекти с ДД.

СИВА ЗОНА ЗА КЛАСИФИКАЦИЯ НА ДИАБЕТ

Интересното е, че терминът DD или „тип 1.5“, характеризиращ се с появата на хипергликемия при деца и младежи с наднормено тегло/затлъстяване с комбинацията от маркери, характерни както за диабет тип 2, така и за тип 1, е привлякъл вниманието на научната общност (10, 11). Субектът може да бъде определен като засегнат от ДД, когато той/тя има характеристики както на диабет тип 1, така и на тип 2; може да възникне, когато дете с диабет тип 2 има автоантитела към β-клетки или когато дете с диабет тип 1 стане с наднормено тегло/затлъстяване.

Увеличението на честотата на диабет тип 1 през последното десетилетие, особено при деца под 5-годишна възраст (12), може да се отдаде на промени в околната среда, както количествени, така и качествени. Малко вероятно е това увеличение да е резултат от промяна на генетичните фактори за толкова кратък период. Увеличаването на честотата на диабет тип 2 при деца и юноши е по-вероятно причинено от увеличаването на затлъстяването и заседналия начин на живот в развитите страни (13). Младежите с диабет тип 2 показват особености на инсулиновата резистентност (затлъстяване, акантоза нигриканс, високи нива на инсулин/С-пептид, синдром на поликистозните яйчници при момичета) и обикновено фамилна анамнеза за диабет тип 2 (14). От клинична гледна точка тяхната хипергликемия е лека, кетозата е рядка и лечението на хипергликемия включва диета и орални хипогликемични средства. Освен това се съобщава за увеличаване на броя на децата и юношите със смес от двата типа диабет, т.е. лица, които са със затлъстяване и/или с признаци на инсулинова резистентност, както и положителни за маркери на автоимунитет към β-клетки (15).

ЗАТЪЛВАНЕТО КАТО АСОЦИИРАН/ФОРМИРВАЩ ФАКТОР ЗА ДВИ ДИАБЕТИ НА ТИП 1 И ТИП 2 ПРИ ДЕЦА

Затлъстяването е достигнало епидемични размери в световен мащаб, с> 1 милиард възрастни с наднормено тегло и най-малко 300 милиона клинично затлъстяване и е основен фактор за глобалната тежест на хроничните заболявания и уврежданията (16). Често, съжителствайки в развиващите се страни с лошо хранене, затлъстяването е сложно състояние със сериозни социални и психологически измерения, засягащи всички възрасти и социално-икономически групи.

Детското затлъстяване е едно от най-сериозните предизвикателства за общественото здраве на 21 век. Това се превърна в глобален проблем, който постоянно засяга много държави с ниски и средни доходи, особено в градските условия. Броят на децата с наднормено тегло на възраст под 5 години се оценява на над 42 милиона в целия свят (17). Честотата на детското затлъстяване се е увеличила значително между 1980 и 2010 г. (18). Понастоящем 10% от децата по света са с наднормено тегло или с наднормено тегло (19). Детското затлъстяване вече е епидемия в някои райони и нараства в други.

Диабетът и затлъстяването са двойно свързани епидемии, които заплашват да обхванат световните здравни системи през следващите десетилетия. Разпространението и на двете нараства с тревожна скорост, като до 400 милиона души могат да развият диабет през следващите 15–20 години, освен ако не се предприемат действия (18). Както диабетът, така и затлъстяването са свързани със значителна смъртност и заболеваемост от макросъдова болест, а и диабетът тип 1 и тип 2 носят допълнителното бреме на специфичните микроваскуларни усложнения на ретинопатията, невропатията и нефропатията. Докато диабетът беше рядко заболяване в развиващия се свят преди 50 години, процентите растат дори в най-бедните страни. Само в Азия в Китай има> 92 милиона души, диагностицирани със заболяването, и близо 150 милиона други с ранни симптоми. Това увеличение може да се дължи на бърз икономически растеж и урбанизация, които са засегнали общественото здраве чрез промяна на диетите и насърчаване на по-заседнал начин на живот (19).

Диабетът е третото най-често срещано хронично заболяване в детството (20). Съществуват обаче големи пропуски в познанията за видовете, честотата, патофизиологията, естествената история и процесите на грижи. До последното десетилетие видове диабет, различни от диабет тип 1, рядко се диагностицираха при деца и юноши. Наскоро няколко доклада описват диабет тип 2 като детско заболяване (21). Въпреки това, извън някои групи от американски индианци и ограничени данни за афроамериканските и испаноморските популации (22), на практика няма популационни проучвания на детския диабет тип 2 и разпространението на популацията на диабет тип 2 е неизвестно.

Към днешна дата няма златни стандартни дефиниции за различни видове диабет, представени в младостта. Клиничните фенотипове в началото често се припокриват. Затлъстяването и диабетната кетоацидоза могат да бъдат открити както при диабет тип 1, така и при тип 2 (23). Възрастта при поставяне на диагнозата слабо различава видовете (24).

За да се справят с тези проблеми, ТЪРСЕНЕ за диабет при младите хора (ТЪРСЕНЕ) беше започнато през 2000 г. Основните цели на ТЪРСЕНЕ са, както следва: 1) да се оцени разпространението на населението и честотата на тип 1, тип 2 и други видове диабет като цяло по възраст, пол и раса/етническа принадлежност; 2) да се разработят ефективни и практически подходи за класификация на диабет тип за преобладаващи и инцидентни случаи; и 3) да опише и сравни клиничното представяне и протичането на диабет тип 1, диабет тип 2 и други видове диабет.

Първите резултати подчертават важността на характеризирането на тази форма на диабет при младите хора. Както се очаква, най-новите резултати от проучването SEARCH показват, че повечето младежи, засегнати от диабет тип 2, са със затлъстяване. Младежите с диабет тип 1 имат по-висока честота на наднормено тегло, но не и затлъстяване, отколкото недиабетните младежи. Бъдещите изследвания на затлъстяването сред младежи с диабет от всички видове ще изяснят въздействието на затлъстяването върху диабета, както като рисков фактор, така и като съпътстващо заболяване (25).

ХИПОТЕЗАТА НА УСКОРИТЕЛЯ КАТО КРИТИЧЕН ФАКТОР ЗА УВЕЛИЧАВАНЕ НА ДИАБЕТА

Хипотезата на ускорителя се подкрепя от няколко епидемиологични кохортни проучвания за контрол на случаи и популации. Изследване от Норвегия установи почти линейна корелация между честотата на диабет тип 1 и теглото при раждане (31). Рискът от диабет тип 1 е по-висок с повече от два пъти при деца с тегло при раждане> 4500 g в сравнение с новородени с най-ниско тегло при раждане (56 mmol/L), като признак за развитие на диабет. В началото на диабета мишките бяха отстранени от експеримента и тяхното състояние на диабет беше потвърдено чрез отчитане на кръвната захар от ≥11,5 mmol/L. В края на проучването не се наблюдава значителна разлика между група А и група В по отношение на теглото при раждане (10,3 ± 2 срещу 10,6 ± 1,9 g), промени в теглото от раждането предвид фазата преди диабет (24,9 ± 2,1 срещу 23,6 ± 2,1 g) и тегло в началото на заболяването (23,7 ± 2,1 срещу 21,5 ± 3,5 g). Честотата на диабета обаче е значително намалена в група А (20,8%) в сравнение с група В (45,8%, Р = 0,001) (38).

Тъй като мишките, изложени на диета с високо съдържание на нишесте, не повишават телесното си тегло, не можем да изключим хипотезата на ускорителя, за да обясним разликите в двете групи мишки. Честотата на диабета обаче е била значително намалена в групата, хранена с диета, бедна на нишесте и богата на протеини, което предполага, че този тип диета може да бъде ефективна за предотвратяване на загуба на β-клетки и поява на диабет чрез модулиране на автоимунния отговор към β -клетки.

Автоимунитет на островни клетки при младото население и ДД

Няколко затлъстели младежи с диабет тип 2 имат доказателства за автоимунитет на островни клетки с автоантитела към β-клетки (39). Все по-„обезогенната“ среда, която благоприятства инсулиновата резистентност, може да обясни развитието на автоимунитет на островни клетки чрез различни механизми. Глюкотоксичността ускорява β-клетъчната апоптоза и, като увеличава β-клетъчната имуногенност, допълнително ускорява β-клетъчната апоптоза при субекти, генетично предразположени към интензивен имунен отговор.

Последните данни показват, че разпространението на автоантитела срещу диабет тип 1 при нормални ученици се различава между различните групи от населението, вариращо между 0,5 и 1,8% (40,41). За да хвърлим нова светлина върху тази хипотеза, ние изследвахме автоимунитета на островни клетки при популация от млади хора със затлъстяване с нормален глюкозен толеранс (n = 251), нарушен глюкозен толеранс (n = 113) и диабет тип 2 (n = 15). Децата бяха от различни раси, включително кавказки, афроамериканци и американки. Установихме, че GAD автоантитела са откриваеми при 2,4% от затлъстелите деца/юноши с нормален глюкозен толеранс; нито един от тези субекти не е бил от бялата раса (42).

Разпространение на ДД: предварително проучване

В литературата има малко данни за разпространението на ДД в кавказка популация (43). Създадохме въпросник, в който бяха събрани клинични и лабораторни данни от последователни случаи на пациенти с диабет на възраст между 5 и 30 години, посещаващи амбулаторни клиники в региона на Лацио (континентална Италия). Непубликуваните данни включват информация за датата на диагнозата, наличието на поне едно свързано с островните автоантитела, тегло, височина, обиколка на талията, кръвно налягане, холестерол, триглицериди, HbA1c, базален С-пептид и вид антидиабетна терапия. В нашето проучване ние произволно дефинираме субект с наднормено тегло/затлъстяване с хипергликемия, позитивност за GAD или други антитела и висока изходна секреция на С-пептид (> 0,3 nmol) като засегнати от DD; субект, положителен за GAD или други антитела и С-пептид 0,3, но 0,6 nmol субект, засегнат от диабет тип 2.

Анализирахме данни от 161 последователни субекта от диабет от Кавказка. Въз основа на нашето определение за ДД, открихме разпространение на 4,96% от субектите с тази форма на диабет (P.P., C.G., C. Bizzarri, непубликувани данни). Очевидно има нужда от по-големи проучвания в различни популации, за да се характеризира по-добре тази форма на диабет.

При някои млади пациенти понякога е трудно да се постави диагноза на диабет тип 1 или тип 2 по клинични причини. За да се разграничат тези единици, проучванията за оценка на наличието на автоантитела към β-клетъчни антигени могат да помогнат за определяне на вида на диабета. Изглежда, че автоимунитетът на островни клетки (по-специално GAD антитела) се появява по-често при деца с наднормено тегло/затлъстяване от афроамерикански/испаноморски произход (вж. Разпространение на dd: предварително проучване).

Освен това, нарастващото затлъстяване и лошата физическа форма доведоха до забележително увеличаване на диабета тип 2 при младежи и млади възрастни и до това, което се нарича ДД (10,11).

ДВОЕН ДИАБЕТ КАТО РЕЗУЛТАТ ОТ ИЗМЕНЯЩА СЕ СРЕДА

Субектите с ДД са с наднормено тегло или затлъстяване и поради инсулинова резистентност може да се нуждаят от висока доза инсулин. Освен това те могат да страдат от високо кръвно налягане и анормален липиден профил. Тийнейджърките и жените могат да имат синдром на поликистозните яйчници, включително няколко хормонални аномалии, водещи до аменорея и хирзутизъм.

МОЖЕ ЛИ РАСТЯЩАТА СЛУЧАЙНОСТ НА АВТОИМУННИЯТ ДИАБЕТ да бъде свързана с промените в околната среда, различни от затлъстяването?

В заключение има ново предизвикателство както за изследванията на диабета, така и за клиничната практика, представено от нарастващата честота на всички видове диабет и променящия се фенотип на заболяването в детска и юношеска възраст. На този етап е трудно да се разпознае дали ДД е истинска нова форма на диабет или просто отразява нарастващите тенденции в затлъстяването сред населението. По-вероятното обяснение е, че нарастващата тенденция към затлъстяване изглежда има роля (заедно с други фактори на околната среда) в обяснението на нарастващата честота и променящия се фенотип на диабет тип 1 при младите хора. От друга страна, единствената сигурност е, че трябва да се справим с фенотип на диабета (DD), което затруднява както диагностиката, така и терапевтичния подход за тези пациенти, които са диагностицирани най-вече в детската възрастова група.

Необходими са дългосрочни проучвания, при които мрежата и интегрираното управление с различни специалисти могат да се справят с това тревожно състояние.

Благодарности

Това проучване беше подкрепено от безвъзмездни средства от Министерството на университета и научните изследвания, Италия (MIUR) (Progetto Nazionale PRIN) и Centro Nazionale Studi Diabete (CISD), Рим, Италия.

Не са докладвани потенциални конфликти на интереси, свързани с тази статия.

Бележки под линия

Тази публикация се основава на презентациите на 3-тия Световен конгрес за противоречия към консенсуса при диабет, затлъстяване и хипертония (CODHy). Конгресът и публикуването на това допълнение станаха възможни отчасти чрез неограничени образователни стипендии от AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Daiichi Sankyo, Eli Lilly, Ethicon Endo-Surgery, Generex Biotechnology, F. Hoffmann-La Roche, Janssen -Cilag, Johnson & Johnson, Novo Nordisk, Medtronic и Pfizer.