Резюме

Цел на прегледа

Пандемията със затлъстяване създава уникален набор от проблеми за острия панкреатит - както чрез увеличаване на честотата на остър панкреатит, така и влошаване на тежестта на острия панкреатит. Този преглед изследва тези асоциации, основните механизми и потенциалните терапии.

Последни открития

Преглеждаме как свързаното със затлъстяването увеличение на камъните в жлъчката, хирургични и ендоскопски интервенции за лечение на затлъстяване, диабет и свързани лекарства, като базирани на инкретин терапии и хипертриглицеридемия, могат да увеличат честотата на остър панкреатит. Механизмът на това как затлъстяването може да увеличи тежестта на острия панкреатит се обсъжда с фокус върху цитокините, адипокините, свързаните с увреждания молекулни модели и медиирана от ненаситени мастни киселини липотоксичност. Обсъжда се ролята на затлъстяването при обостряне на панкреатичната некроза; фокусирайки се върху свързаната със затлъстяването панкреатична стеатоза. Също така обсъждаме как перипанкреатичната мастна некроза влошава органна недостатъчност, независимо от панкреатичната некроза. И накрая, обсъждаме възникващите терапии, включително избор на интравенозни течности и употребата на липазни инхибитори, които са показали обещание по време на тежък остър панкреатит.

Обобщение

Обсъждаме как затлъстяването може да допринесе за увеличаване на честотата на остър панкреатит, ролята на освобождаването на липолитични ненаситени мастни киселини при влошаване на острия панкреатит и потенциалните подходи, включително подходящо управление на течности и инхибиране на липазата за подобряване на резултатите от остър панкреатит.

ВЪВЕДЕНИЕ

Затлъстяването е нарастваща пандемия [1] с нарастващи разходи за здравеопазване, а острият панкреатит е една от най-честите гастроентерологични причини за хоспитализация в САЩ, засягаща 275 000 пациенти годишно [2]. Затлъстяването вероятно е допринесло за увеличаване на честотата [2,3] и тежестта [4-11] на остър панкреатит. Тук ние обсъждаме основните механизми и възникващите възможности за управление на остър панкреатит въз основа на клинично значими проучвания.

ДИСКУСИЯ

Затлъстяването описва прекомерното затлъстяване и понастоящем засяга хората в пандемични пропорции. Висцералното коремно затлъстяване има най-голямо влияние върху острия панкреатит [12,13 ■■, 14]. Въпреки че дефиницията за затлъстяване варира, в световен мащаб повече от 35% от възрастните са с наднормено тегло (ИТМ> 25 kg/m 2) и повече от 10% са с наднормено тегло (BMI> 30 kg/m 2) [15]. Интересното е, че когато се определя от критерии, приети от националните организации, делът на затлъстяването се увеличава. Например, въпреки че само около 4% от мъжете в Китай или Япония и 34% в САЩ имат ИТМ над 30 [15]; въз основа на пределите на обиколката на талията, свързани с тези страни, повече от 35% от възрастните мъже и в трите страни са със затлъстяване [16]. Следователно, въпреки различните дефиниции на затлъстяването, честотата на коремно затлъстяване е също толкова висока по целия свят. Това е важно, тъй като през последните 3 десетилетия се увеличиха както разпространението на затлъстяването [1], така и честотата на панкреатит [3,17]. Освен това, както обсъждаме по-долу, пациентите със затлъстяване имат по-висок риск от тежък остър панкреатит (SAP). В следващия раздел ще обсъдим отделно патофизиологията на това как затлъстяването може да увеличи честотата, а също и да влоши тежестта на острия панкреатит.

Принос на затлъстяването за развитието на остър панкреатит

Няколко начина, по които затлъстяването увеличава риска от остър панкреатит, са обобщени в таблица 1 и са разгледани по-долу:

Холелитиаза: Пациентите с наднормено тегло и затлъстяване имат по-висока честота на жлъчни заболявания [18 ■, 19 ■] и панкреатит [19 ■]. Билиарната болест причинява остър панкреатит от камъни, утайки или микро-литиаза в билиопанкреатичните проходи или причиняващ рефлукс на жлъчката или увеличаващ налягането на панкреатичния канал [20]. Затлъстяването може да повлияе на образуването на камъни в жлъчката по множество механизми. Западната диета с високо съдържание на мазнини може да предразположи към богати на холестерол кристали или камъни в жлъчката [21] чрез увеличаване на броя на холестеролните кристали [22] или растежа [23]. Това се подкрепя от затлъстели деца с жлъчен панкреатит, които имат по-голяма вероятност от образуване на камъни, отколкото утайки [24]. Допълнителни фактори могат да включват намаляване на циркулиращите жлъчни киселини и застой на жлъчния мехур от увеличаване на интервалите между храненията в опит да отслабнете или да предотвратите затлъстяването [25,26]. Затлъстяването може също да повлияе на диагностиката на камъни в жлъчката, тъй като едно проучване съобщава за намалена чувствителност на магнитно-резонансната холангио-панкреатография при откриване на камъни в жлъчката при пациенти със затлъстяване и наднормено тегло [27].

Хипертриглицеридемия (HTG): HTG се свързва със затлъстяването и панкреатита [28,29]. Затлъстяването може да демаскира първичния HTG от генетични причини [30 ■] и е рисков фактор за вторичния HTG [31 ■]. Загубата на тегло, начин на лечение на HTG [32], е допълнителен рисков фактор панкреатит. Сред потенциалните механизми на индуциран от HTG панкреатит е неразтворимостта на липидните триглицериди във водната среда на кръвта, водеща до микротромби в панкреатичната васкулатура, причиняваща исхемия и инфаркт на панкреаса. Интересното е, че хипертриглицеридемичният панкреатит има тенденция да бъде тежък [33–35] по-често от други причини. Това може да се дължи на липолизата на циркулиращите триглицериди и получените ненаситени мастни киселини (UFA), генериращи SAP, както е обсъдено по-долу.

Диабет: Захарният диабет тип-2 и затлъстяването са тясно свързани. Въпреки че диабетът може да възникне като остро усложнение на панкреатита от загуба на панкреатична маса или функция, захарният диабет тип-2 може да увеличи риска от остър панкреатит чрез HTG [36 ■], холелитиаза [37 ■] поради диета с високо съдържание на мазнини и инкретин базирани лечения - може би чрез β-клетъчна хипертрофия [38]. Въпреки че точните механизми са неизвестни, хипертрофия на островни клетки, като например при незидиобластоза, може да доведе до запушване на канал и панкреатит [39 ■ –41 ■, 42]. Някои проучвания и метаанализи подкрепят повишения риск от остър панкреатит [43 ■ –45 ■, 46] или с, например, агонисти на глюкагоноподобен пептид-1 рецептор [47] или инхибитори на дипептидеил пептидаза-4 [48]; други обаче опровергават това [49 ■ –51 ■, 52]. Данните за резултатите от остър панкреатит при пациенти с диабет са несъвместими, като някои съобщават за по-лоши [53], а други показват по-добри резултати [54] и се нуждаят от допълнителни проучвания.

Терапевтични интервенции при затлъстяване: Заболеваемостта, свързана със затлъстяването, е довела до няколко интервенции за предотвратяване или обръщане. Въпреки че липсват сериозни доказателства, че медицинските терапии за затлъстяване са свързани с панкреатит, литературата, свързана с хирургични или минимално инвазивни интервенции с панкреатит, е доста силна и е обсъдена по-долу:

Бариатрична хирургия: Оперативните възможности за отслабване включват операция на стомашен байпас на Roux-en-Y (RYGB), лапароскопска стомашна лента и гастректомия на ръкавите. Панкреатит може да възникне по време на удължения следоперативен период в 0,2–1% случаи на лапароскопска операция на RYGB без холелитиаза, отбелязани при операция [55,56]. Камъните в жлъчката и панкреатитът възлизат на 5 и 10% от всички усложнения през първите 3 години след операцията [57 ■]. Въпреки че рискът от панкреатит е по-висок от общата популация (0,02–0,04%), той е твърде нисък, за да оправдае холецистектомия без съпътстващи камъни в жлъчката или холецистит. Основните механизми, свързани с повишения риск от камъни в жлъчката и панкреатит, са следоперативна бърза загуба на тегло [56] и застой на жлъчния мехур. Други механизми, за които се предполага, че причиняват панкреатит, включват ампуларна стеноза, сфинктер на недисфункция и запушена обтурация [58 ■] и незидиобластоза [59,60]. Хиперамилаземия и липаземия се наблюдават при голяма част от пациентите с следоперативна обструкция на тънките черва на билиопанкреатичния крайник [61] без клинична диагноза панкреатит.

Дуодено-йеюнален байпас (DJBL). Поредицата от случаи показва, че панкреатитът се среща при 2–3% от пациентите с DJBL [62 ■, 63]. Патофизиологията включва оток или физическо запушване на ампулата на Vater чрез хранителен материал, натрупващ се между дванадесетопръстника и обвивката на DJBL, натиск от устройството, предизвикващ рефлукс на дуоденалното съдържание или блокиращ поток от панкреатичния канал, или котвата на DJBL мигрира към препятствие ампулата.

Стомашни балони: Има няколко съобщения за остър панкреатит след поставяне на стомашни балони за отслабване [64,65,66 ■]. Най-голямата серия включва 301 пациенти, проследени в продължение на 6 месеца, двама от които са развили панкреатит [67]. Панкреатитът може да възникне от изместване или натиск върху панкреаса. Интересното е, че нововъзникващата терапия за панкреатит е бързо реверсивен охлаждащ балон, поставен в стомаха [68 ■], който охлажда панкреаса трансгастрично и може да забави многобройните механизми, активни при панкреатит едновременно.

маса 1.

Таблица, обобщаваща механизмите, чрез които затлъстяването може да допринесе за иницииране на остър панкреатит, като по този начин увеличава честотата на остър панкреатит, а също така влошава резултата от острия панкреатит чрез увеличаване на локалното и системно увреждане

Роля на затлъстяването при иницииране на остър панкреатит:
Повишена холелитиаза
висок холестерол: жлъчна киселина - зародиш на кристали, брой.
HTG
Демаскиран първичен HTG
Вторичен HTG
Диабет
асоцииран HTG
повишена холелитиаза
Терапии на базата на инкретин
Терапевтични интервенции при затлъстяване
Загуба на тегло (свързана стаза на жлъчния мехур)
Бариатрична хирургия
Дуодено-йеюнален байпас
Стомашни балони
Роля на затлъстяването при влошаване на резултатите от остър панкреатит:
Повишена интрапанкреатична мастна тъкан: по-лоша панкреатична некроза
Повишена перипанкреатична мазнина: системна токсичност на ненаситени мастни киселини, водеща до дихателна, сърдечно-съдова, бъбречна недостатъчност

Роля на затлъстяването при тежест на остър панкреатит

Тежестта на острия панкреатит обикновено не е свързана с причината за острия панкреатит [69–72]. За разлика от подкожната мастна тъкан, която рядко влияе върху тежестта на острия панкреатит [73 ■■], свързаното със затлъстяването увеличаване на висцералната мастна тъкан в или около панкреаса може да влоши резултатите от острия панкреатит [8,14,74,75] (Фиг. 1А, В ). Б). Това може да се прояви като хипокалциемия по-рано или като органна недостатъчност по-късно в хода на заболяването (Фиг. 1C, D). Д ). Полученото увреждане на висцералната мастна тъкан, описано като мастна некроза, е част от рентгенографските критерии за тежестта на панкреатита [76,77] и ревизираните критерии от Атланта [78]. Освен това затлъстяването увеличава риска от HTG както преди, така и по време на пристъп на панкреатит [79 ■]. Следователно затлъстяването може да влоши панкреатита.

панкреатит

Изображения на корема, показващи как местоположението на мазнините влияе върху тежестта на панкреатита. (а) ЯМР на 50-годишна жена (тегло 85 kg, BMI 34,4) на втория ден на билиарния панкреатит, показващ предимно подкожна мазнина (жълти стрелки) в сравнение с висцерална мастна тъкан (област с жълти точки) без мастна некроза. Пациентът имаше лек ход и нямаше симптоми след 3 дни консервативно лечение. (б) КТ на 83-годишен мъж (тегло 84 кг, ИТМ 26,6) 2 седмици в алкохолен панкреатит, показващ малко подкожна мазнина (жълти стрелки), но голямо количество висцерална мазнина (точки в перитонеалната кухина). Мазнините около панкреаса участват в перипанкреатична мастна некроза (червени точки), докато по-отдалечените висцерални мазнини остават неангажирани (жълти точки). Клиничният ход е свързан с ранна хипокалциемия (c), бъбречна недостатъчност> 48 h (d) и пациент, който се нуждае от вентилаторна подкрепа. AP, остър панкреатит; КТ, компютърна томография.

Модели на тежък панкреатит, отбелязани при затлъстяване:

Схема, показваща как свързаните със затлъстяването IPF и PPF могат съответно да влошат панкреатичната некроза и да доведат до MSOF, заедно с терапевтични интервенции (зелено), които могат да предотвратят това обостряне. Инициирането на AP води до изтичане на липаза от ацинарни клетки (здрави ацини, показани в розово и синьо, повредените оранжеви). Тази липаза може да хидролизира TG в IPF и PPF, освобождаващи UFA. Когато се освободят в панкреаса от IPF, UFA могат да влошат панкреатичната некроза или да изтекат от висцералната мастна тъкан и да причинят системно нараняване, водещо до MSOF. AP, остър панкреатит; IPF, интрапанкреатична мазнина; MSOF, мултисистемна органна недостатъчност; PPF, перипанкреатична мазнина; TG, триглицерид; UFA, ненаситена мастна киселина.

Системно увреждане, включително органна недостатъчност: Въпреки че около 80% от случаите на панкреатична некроза се появяват с некроза на перипанкреатична мастна тъкан (PPF) [81,91], около 10–15% от случаите на умерен до тежък панкреатит имат PPF некроза без панкреатична паренхимна некроза [ 81,91] (фиг. 1б - г). PPF близо до панкреаса, като перинефрик, мезентериален, периспленик е склонен към липолиза. Когато е широко разпространена, PPF некрозата сама по себе си може да доведе до умерен остър панкреатит до SAP [81,91–93] (фиг. 1b - d, фиг. 2) и понякога смъртност [94–96] чрез системно увреждане, включително шок, бъбреци и дихателни пътища отказ от UFA токсичност [90 ■■].

Механизми, чрез които затлъстяването може да изостри панкреатита

При затлъстяване мастната тъкан може да надвишава 30% от телесното тегло [97], а висцералната мастна тъкан съдържа повече от 3% от телесното тегло [98]. Повече от 80% от масата на адипоцитите е триглицерид [87–89], който, когато се хидролизира от изтеклите липази, може да генерира три мастни киселини от всяка разцепена триглицеридна молекула. Изследвания, анализиращи състава на колекциите от панкреатична некроза, съобщават, че те трябва да бъдат обогатени с UFAs олеинова (C18: 1) и линолова киселина (C18: 2) [83,90 ■■, 99]. Освен това е доказано, че цитокините като интерлевкин (IL) -1β и IL-8 са повишени в некротичните колекции [90 ■■].

ВЛАГИ: ВЛАГИТЕ се освобождават, когато има увреждане на клетки, като например при некроза. DAMPs включват групова кутия 1 с висока подвижност (HMGB1), разтворимия рецептор за крайни продукти за усъвършенствано гликиране, ядрени компоненти (напр. ДНК, нуклеозоми, хистони), принадлежащи към протеиновото семейство S100, ATP и извънклетъчни матрични компоненти като хиалуронови фрагменти . Hoque и сътр. [132] за първи път показа необходимостта от DAMP рецепторите TLR9 (агонист; нуклеинови киселини) и P2X7 (агонист; ATP) при церулеинов панкреатит. По-късно беше показано, че вътреклетъчният HMGB1 е защитен при L-аргинин и церулеин панкреатит [133]. Въпреки че нивата на серумен HMGB1 [134], разтворим рецептор за крайни продукти за усъвършенствано гликиране [135], неговия тонус [136 ■] и нуклеозомни [137 ■] нива корелират с тежестта на остър панкреатит при човека; остава неясно дали DAMP са маркери или медиатори на резултатите от SAP и трябва да се направят убедителни проучвания върху тях, предизвикващи крайни точки, които са клинично значими за SAP.

Потенциални терапии за тежък остър панкреатит, свързан със затлъстяването

Избор на интравенозни (IV) течности: Тъй като първоначалното проучване на Wu et al. [138] докладване на Lactated Ringer’s намалява SIRS и С-реактивния протеин повече от физиологичен разтвор при пациенти с остър панкреатит, други проучвания показват подобни резултати [139 140 ■]. Потенциалните полезни механизми на лактирания рингер включват 1) 3 mEq/l калций, който съдържа, 2) лактираният рингер се буферира, докато физиологичният разтвор не е и 3) лактатът в лактирания рингер е агонист на G-протеинов рецептор (GPR81) и по този начин намалява активация на възпалителен и ядрен фактор каппа В [141]. Трябва да се отбележи, че ролята на GPR81 не е проучена при затлъстели мишки или в контекста на органна недостатъчност. Освен това, физиологичният разтвор няма буферна способност и е малко вероятно да повлияе рН на кръвта. Хипокалциемията е известно усложнение на SAP [105,106,108] (Фиг. 1в). Изследване, сравняващо екстрацелуларното заместване на калция с буфериран лактат с pH 7,4, показва подобрени резултати в калциевата група [142 ■]. По този начин ползата от лактирания рингер е най-вероятно чрез заместване на извънклетъчния калций, който може да свързва и осапунява UFAs.

Липазни инхибитори: Терапевтичното използване на липазни инхибитори подобрява резултатите при етиологично различни летални модели на експериментален остър панкреатит при затлъстяване [83,102 ■■, 143]. Това включва намаляване на смъртността, тежка панкреатична некроза, бъбречна и дихателна недостатъчност. Тези предимства се отбелязват и при летален остър панкреатит, предизвикан едновременно с приложение на триглицериди, съдържащи UFAs, открити при панкреатична некроза при човека [90 ■■, 101]. Въпреки това, единствената одобрена от Администрацията по храните и лекарствата форма на липазния инхибитор, орлистат е орална, която се абсорбира слабо (Ogden CL, Carroll MD, Curtin LR, et al. Преобладаване на наднорменото тегло и затлъстяването в Съединените щати, 1999–2004 . JAMA 2006; 295: 1549–1555. [PubMed] [Google Scholar]