Резюме

Понастоящем няма ефективни превантивни стратегии за рак на панкреаса. Затлъстяването все повече се признава като силен, но модифицируем рисков фактор за рак на панкреаса. В тази статия имаме за цел да прегледаме литературата относно отслабването за превенция на рак на панкреаса. Епидемиологичните и лабораторни изследвания показват, че затлъстяването е свързано с повишена честота на рак на панкреаса и потенциално по-лош резултат от рака. Докато основните патомеханизми остават неясни, хроничното възпаление, инсулиновата резистентност и променената чревна микробиота са замесени в канцерогенния ефект на затлъстяването. Доказано е, че загубата на тегло, особено трайната и значителна загуба на тегло след бариатрична хирургия, намалява риска от множество видове рак и може да се превърне в добра намеса за профилактика на рака на панкреаса.

потенциалната

ВЪВЕДЕНИЕ

Честотата на затлъстяването, определена като индекс на телесна маса (ИТМ: kg/m 2) от 30 и повече, се е увеличила драстично през последните десетилетия в много страни и е огромен здравен проблем. В Съединените щати най-новите данни показват, че повече от две трети от възрастните са били или с наднормено тегло, или със затлъстяване (ИТМ ≥25), а 6,4% са били с изключително затлъстяване (ИТМ ≥40; затлъстяване клас 3) през 2011–2012 г. 1 Затлъстяването е свързано с редица хронични медицински състояния като хипертония, хиперлипидемия, захарен диабет тип 2, сърдечно-съдови заболявания, метаболитен синдром и рак. През 2010 г. затлъстяването е оценено като причина за 3,4 милиона смъртни случая в световен мащаб, а глобалното икономическо въздействие на затлъстяването сега е приблизително 2 трилиона долара. В САЩ директните медицински разходи на човек за наднормено тегло са 266 щатски долара, а затлъстяването е 1723 долара през 2008 г. Общите национални разходи за пациентите с наднормено тегло и затлъстяване са 113,9 милиарда долара. 2

Важното е, че затлъстяването също е признато като основен рисков фактор за множество солидни ракови заболявания. Епидемиологичните проучвания свързват затлъстяването с повишена честота на рак на ендометриума, рак на гърдата след менопаузата, аденокарцином на хранопровода, рак на дебелото черво, клетъчен карцином на черния дроб, карцином на бъбреците и рак на простатата. 3–8 По-специално, затлъстяването е свързано с повишена честота на рак на панкреаса, почти универсално смъртоносно заболяване. 9-11 Този преглед ще обсъди връзката между затлъстяването и рака на панкреаса и ползите от загубата на тегло при превенция на рак на панкреаса.

ЗАТЪЛВАНЕ И РАК НА ПАНКРЕАТИКА

Понастоящем ракът на панкреаса е третата водеща причина за смърт от рак след рак на белия дроб и дебелото черво. В Съединените щати ракът на панкреаса има годишна честота от 48 960 и представлява 40 560 смъртни случая от рак през 2015 г. 12 Той представлява 3% от новодиагностицираните ракови заболявания годишно, но 7% от смъртните случаи от рак годишно. Честотата бързо нараства и се прогнозира, че до 2030 г. ракът на панкреаса ще надмине рака на дебелото черво и ще се превърне във втората водеща причина за смърт от рак след рак на белия дроб. 13 Пълната хирургична резекция значително удължава преживяемостта, но повечето пациенти с рак на панкреаса са диагностицирани на късен етап с локално напреднало заболяване или отдалечени метастази и само малък процент от пациентите са кандидати за хирургия. С крайно-отрицателна резекция и отрицателни лимфни възли 5-годишната преживяемост може да достигне 40% в най-добрия случай в някои големи третични центрове. 14–17 Въпреки това, общата прогноза на всички пациенти с рак на панкреаса е мрачна с 5-годишна преживяемост от 7,2%. 12

Проучванията при животни са предоставили сериозни доказателства, които свързват затлъстяването с повишения риск от рак на панкреаса. Модел на мишка на рак на панкреаса чрез свръхекспресия на конститутивно активен KrasG12D селективно, използвайки специфични за панкреаса панкреатични Cre драйвери, доведе до развитието на PanIN още две седмици. 23 Хранени с нормална чау, само 10% от панкреатичните канали развиват лезии PanIN-1a на тримесечна възраст. Когато обаче тези мишки са били хранени с висококалорична диета с високо съдържание на мазнини и са затлъстявали, значително по-голяма част (45%) от дукталните клетки са развивали PanINs, което предполага, че затлъстяването е ускорило прогресията на рака на панкреаса. 24

ПУТАТИВНИ МЕХАНИЗМИ НА ВЪЗДЕЙСТВИЕТО ЗА ЗАТЪЛВАНЕ-ПАНКРЕАТИЧЕН РАК

Има голям интерес към ролята на чревните микроби при затлъстяването. Предполага се, че чревните микроби допринасят за регулирането на енергийната хомеостаза, съхранението на мазнини и могат да играят роля при затлъстяването. 33,34 Затлъстяването е свързано с променен състав на чревната микробиота, намалено микробно разнообразие и намалено генно богатство. 35

В тънките черва на генетично чувствителни мишки KrasG12D диетата с високо съдържание на мазнини (HFD) насърчава растежа на тумора, независимо от затлъстяването. 36 Прехвърлянето на фекални проби от мишки, хранени с HFD с чревни тумори, на здрави възрастни мишки KrasG12D беше достатъчно за предаване на болест при липса на HFD. Освен това, лечението с антибиотици напълно блокира индуцираната от HFD прогресия на тумора. Тези открития предполагат, че промените в микробиотата играят ключова роля в канцерогенезата и туморогенезата може да бъде предавана сред генетично предразположени индивиди. 36

Затлъстяването също често се свързва с инсулинова резистентност и захарен диабет тип 2, с повишени нива на инсулин и инсулиноподобен растежен фактор 1 (IGF-1). Диабетът е свързан с повишен риск от рак. 37–39 Епидемиологични проучвания показват, че всеки 10 mg/ml увеличение на кръвната захар на гладно е свързано с 14% увеличение на рака на панкреаса. 39 Повишено сигнализиране за инсулин/IGF-1 също е известно, че допринася за ракови заболявания като сарком на Юинг, рак на гърдата, яйчниците и белите дробове. 40–42 Нивата на експресия както на инсулиновия рецептор (IR), така и на инсулиноподобния рецептор на растежен фактор (IGF-1R) се повишават при много видове рак. 43 IR и IGF-1R споделят значителна хомология на последователността и могат да функционират като хетеродимери, които свързват както IGF-1, така и IGF-2. Свръхактивирането на тези пътища може да активира Ras/ERK пътя и да доведе до повишено клетъчно делене. Пътят на IGF-1 може също да стимулира пътищата на фосфатидилинозитол 3-киназата (PI3K)/AKT/mTOR, които стимулират пролиферацията и инхибират апоптозата. 44–46 От друга страна, свръхактивирането на IGF-1 може допълнително да регулира супресорите на клетъчния цикъл като PTEN. 47

Лекарствата против диабет имат голям потенциал за намаляване на рисковете от рак на панкреаса и удължаване на преживяемостта на пациентите с рак на панкреаса. 48,49 Метформин, широко използвано перорално лекарство за диабет, намалява серумния инсулин и нивото на IGF-1. 50,51 На молекулярно ниво той инхибира AMP-насочената протеинова киназа (AMPK) индиректно чрез инхибиране на Комплекс I на митохондриалната електронна транспортна верига по време на окислително фосфорилиране. 46,52 Проучвания in vitro показват, че метформинът инхибира растежа на раковите клетки на панкреаса и понижава нивото на експресия на mTOR/Sp6. 53

РОЛЯ НА ОТСЛАБВАНЕТО ПРИ ПРЕВЕНЦИЯ НА ПАНКРЕАТИЧЕН РАК

Доказано е, че умишлената загуба на тегло намалява честотата на рака при жените, особено рак на гърдата след менопаузата и рак на ендометриума. 54,55 Въпреки това, повечето от тези проучвания са били наблюдателни. Доказано е, че ограничаването на калориите при животински модели забавя растежа и развитието на рака на панкреаса. При ксенографтен модел на рак на панкреаса мишките с ограничена калория (CR) C57BL/6 тежат по-малко и имат по-малки тумори в сравнение с тези мишки, хранени с контролна диета. Подобни CR ефекти върху растежа на тумора се наблюдават при голи мишки, трансплантирани с клетъчна линия на човешки панкреатичен тумор на MiaPaCa-2. 56 В друго проучване, използващо условни мишки KrasG12D, както периодичното ограничаване на калориите, така и хроничното ограничаване на калориите намаляват процента на PanIN-3 лезии в сравнение с групата ad libitum. 57

Въпреки че тези проучвания постоянно показват намален риск от рак и смъртност след бариатрична хирургия, дали загубата на тегло, причинена от бариатрична хирургия, може да намали риска от рак на панкреаса, все още не е ясно. В проучването във Вирджиния не се наблюдава рак на панкреаса при пациентите от групата с бариатрична хирургия и проучването не споменава честотата на рак на панкреаса в контролната група. 64 В канадското проучване ракът на панкреаса е открит при 1 от 1035 пациенти с операция (0,1%) и 19 от 5746 контролни пациенти (0,33%). Относителният риск е 0,29 (95% CI, 0,039–2,175) и стойността на P е 0,1666. 65 В проучването в Юта има 9 случая на рак на панкреаса при 6596 хирургични пациенти и 8 случая на рак на панкреаса при 9442 пациенти от контролната група и не е открита разлика. 66 Проучването SOS не изброява всеки тип рак и беше невъзможно да се знае честотата на рак на панкреаса в това проучване. Необходими са многоцентрови проучвания с по-продължително проследяване, за да се изследва дали има намалена честота на рак на панкреаса след бариатрична хирургия.

МЕХАНИЗМИ НА БАРИАТРИЧНА ХИРУРГИЯ ЗА НАМАЛЯВАНЕ НА РАКОВИЯ РИСК

Има няколко възможни механизма, при които бариатричната хирургия може да намали риска от рак. Бариатричната хирургия може да намали секрецията на възпалителни цитокини. При пациенти със затлъстяване, страдащи от диабет, бариатричната хирургия причинява значително намаляване на възпалителните маркери, включително С-реактивен протеин (CRP), интерлевкин-6 (IL-6) и устойчива на тартарат киселинна фосфатаза 5a (TRACP 5a). 68 Бариатричната хирургия също е показала, че намалява възпалението на тъканите 69,70. Schneck et al. извърши гастректомия на ръкав на мишки със затлъстяване C57BI/6 J, индуцирани от 33-седмична диета. Имаше значително намалено съотношение на активирани Т клетки и повишени противовъзпалителни регулаторни Т клетки в епидидималната мастна тъкан 3 седмици след операцията. 69

Бариатричната хирургия води до значително подобрена инсулинова резистентност. Тейлър и колеги установяват, че сред пациенти с T2DM, които са били подложени на много нискокалорична диета или стомашна байпас, съдържанието на чернодробни мазнини е намаляло бързо паралелно с подобрена чувствителност към чернодробния инсулин и нормализиране на нивата на глюкоза на гладно в рамките на 7 дни. 71 Бариатричната хирургия също подобрява чревния микробиотен профил. Предполага се, че чревните микроби допринасят за регулирането на енергийната хомеостаза и съхранението на мазнини и могат да играят роля при затлъстяването. 33,34 Затлъстяването е свързано с променен състав на чревната микробиота, намалено микробно разнообразие и намалено генно богатство. 35 Както стомашният байпас на Roux-en-Y, така и гастропластиката с вертикална лента предизвикват подобни и трайни промени в чревния микробиом, които не зависят от индекса на телесна маса и водят до променени нива на фекални и циркулиращи метаболити в сравнение с контролите на затлъстяването. 72 Фекалната трансплантация от тези пациенти с бариатрична хирургия също променя отлагането на микробиота при мишки без реципиент. 72

В обобщение, проучванията постоянно показват значително намалена честота на рак и/или смъртност след бариатрична хирургия. Възможните механизми са описани на фигура 1. Поради сравнително малкия обем на извадката и кратката продължителност на проследяването, публикуваните ретроспективни проучвания не са в състояние да открият разлика в риска от рак на панкреаса. Повишеното възпаление, секрецията на цитокини, промененият микробиом и инсулиновата резистентност са замесени в развитието на рак на панкреаса, свързан със затлъстяването. 28–30,32–36 Клиничните и експериментални данни показват ясно, че бариатричната хирургия може да доведе до намалено възпаление на тъканите и секреция на адипокин, подобрен микробиом и намалена инсулинова резистентност. 69,70,72–74 Въпреки че нито едно епидемиологично проучване никога не е показвало окончателно намаляване на честотата на рак на панкреаса след бариатрична хирургия поради малкия обем на извадката, ние предполагаме, че бариатричната хирургия може да доведе до значително намаляване на честотата на рак на панкреаса (Фигура 1) . Големите многоцентрови проучвания с по-дълго време за проследяване може да ни помогнат да отговорим на този важен въпрос през следващите 5–10 години. Добре проектираните проучвания върху животни могат да ни помогнат да проучим ролята и механизмите на бариатричната хирургия в превенцията на рака на панкреаса.