Резюме

Нарастващите изследвания върху животни и хора предполагат, че затлъстяването може да бъде свързано с дефицит на обучение и памет, и по-специално с намаляване на епизодичната памет. Моделите на гризачи са замесили хипокампуса в нарушения на паметта, свързани със затлъстяването, но невронните механизми, лежащи в основата на епизодичния дефицит на паметта при затлъстелите хора, остават неопределени. В настоящото проучване слабите и затлъстели човешки участници бяха сканирани с помощта на fMRI, докато попълваха епизодичен тест за паметта „Какво-къде-кога“ („Задача за търсене на съкровища“), който оценява способността да се запомнят интегрирани елементи, пространствени и времеви подробности от преди кодирани сложни събития. При слабите участници задачата „Търсене на съкровища“ предизвиква значителна активност в региони на мозъка, за които е известно, че са важни за припомнянето на епизодични спомени, като хипокампуса, ъгловата извивка и дорсолатералната префронтална кора. Както затлъстяването, така и инсулиновата резистентност са свързани със значително намалена функционална активност в цялата мрежа за спомен на сърцевината. Тези открития показват, че затлъстяването е свързано с намалена функционална активност в основните мозъчни области, поддържащи епизодична памет и че инсулиновата резистентност може да бъде ключов играч в тази връзка.

затлъстяването

1. Въведение

Затлъстяването е основен рисков фактор за преждевременната смъртност (Kopelman, 2000) и носи огромна финансова тежест за доставчиците на здравни грижи по целия свят (Gorsky et al., 1996). С почти половината от населението на САЩ в момента с наднормено тегло или затлъстяване (Световната здравна организация, 2010) и разпространението нараства, разбирането на невробиологичните корелати на това състояние става все по-важно.

Нарастващата литература изследва връзката между затлъстяването и когнитивното здраве (Prickett et al., 2015). Редица проучвания демонстрират отрицателна връзка между антропометричните измервания на затлъстяването, като телесно тегло, индекс на телесна маса (ИТМ) или обиколка на талията (WC) и когнитивни показатели (Elias et al., 2012), по-специално по-лошо изпълнително функция (Barkin, 2013, Gunstad et al., 2007). Други проучвания обаче не откриват такава връзка (van Boxtel et al., 2007) или дори малки положителни асоциации с познанието (Kuo et al., 2006). Един конкретен когнитивен домейн, за който се предполага, че показва увреждане на затлъстяването, е епизодичната памет. Съществуват значителни доказателства за намалена ефективност на паметта при модели на затлъстяване на гризачи (Jurdak et al., 2008, Popovic et al., 2001). Затлъстяването при хората е свързано с лошо представяне на мерките за вербално учене, като забавено припомняне и разпознаване (Cournot et al., 2006, Gunstad et al., 2006), както и визуални задачи какво-къде-кога епизодична памет (Cheke et ал., 2016). Въпреки това, отново тази връзка с паметта не се вижда във всички изследвания (Conforto and Gershman, 1985, Nilsson and Nilsson, 2009).

Смесените резултати в поведенческата литература са отразени в образни изследвания. Willette и Kapogiannis (2015) направиха преглед на статии, които пряко или косвено разглеждат връзката между затлъстяването (най-често дефинирано от ИТМ) и мозъчния обем. Обща тенденция към намаляване на глобалния обем на сивото вещество е установена при индивиди от всички възрасти. По-специално, отрицателна връзка между ИТМ и обема в префронталната кора е установена в 17/23 проучвания, оценяващи тази област (Maayan et al., 2011, Pannacciulli et al., 2006, Smucny et al., 2012, Ursache et al., 2012, Weise et al., 2013), въпреки че 1 проучване показва връзка в друга посока (Taki et al., 2008). Резултатите от темпоралния лоб бяха по-смесени; 14/22 проучвания за изследване на обема на темпоралния лоб установяват повишена атрофия с затлъстяване (Brain Development Cooperative Group, 2012; Pannacciulli et al., 2006; Weise et al., 2013), докато други не, и само 11/28 от проучванията конкретно изследване на обема на хипокампала установи отрицателна връзка със затлъстяването (Anan et al., 2010, Bruehl et al., 2011, Debette et al., 2010, Ho et al., 2011, Ho et al., 2010a, Ho et al., 2010b, Jagust et al., 2005, Kurth et al., 2013, Taki et al., 2008) с две проучвания, съобщаващи асоциации в другата посока (Kurth et al., 2013, Widya et al., 2011).

Към днешна дата има само едно функционално образно изследване на епизодична памет при затлъстяване. Boraxbekk et al. (2015) назначи 20 жени с наднормено тегло на средна възраст или на модифицирана палеолитна диета, или на стандартна здравословна диета за 6 месеца. Авторите оценяват епизодичната памет с парадигма за разпознаване на име на лице, докато използват функционално ядрено-магнитен резонанс за изследване на мозъчната активност преди и след диетичната намеса. Ефективността на паметта се подобри значително след диетичните интервенции (без разлика между двете групи) и намаляването на обиколката на талията корелира значително с повишената мозъчна активност в горната темпорална извивка и инсула. Резултатите от това проучване обаче са трудни за тълкуване поради редица причини. Първо, парадигмата за разпознаване на име на лице може да разчита на редица мнемонични процеси и не може да се каже, че конкретно оценява епизодичната памет. Второ, поради липсата на контролна група и тъй като в началото и в края на интервенцията са използвани едни и същи стимули на паметта, проблематично е да се определи каква степен на промяна в работата и мозъчната активност може да се очаква без диетична намеса по време на това времеви период.

Основен проблем при разследването на връзката между затлъстяването и познанието е хетерогенността на затлъстелата популация. Докато „затлъстяването“ се дефинира по отношение на излишното затлъстяване, индивидите, съответстващи на индекса на телесна маса, могат да варират значително при съпътстващи състояния като хипертония и инсулинова резистентност и може да са тези фактори, които медиират връзката между затлъстяването и познанието. Например, Gonzales et al. (2010) оценява въздействието върху затлъстяването върху функционалната активност по време на задача с 2-назад работна памет при 32 когнитивно нормални възрастни на средна възраст с ИТМ, вариращи от здравословен диапазон до затлъстяване. В допълнение, авторите изследват инсулиновата чувствителност като потенциален фактор, медииращ връзката между ИТМ и мозъчната активност. Установено е, че групата със затлъстяване показва значително по-ниска активност, свързана със задачата в дясната теменна кора (BA 40/7), отколкото нормалната група или групата с наднормено тегло; ефект, за който е установено, че е напълно медииран от инсулиновата чувствителност.

Добре е установено, че затлъстяването увеличава риска от инсулинова резистентност и захарен диабет тип 2 (Bonadonna et al., 1990, Matsuzawa et al., 2011). Понастоящем диабетът засяга около 250 милиона души по света (Cole et al., 2007) и е особено разпространен при възрастни хора (Wild et al., 2004). Докато системните увреждания, причинени от диабет, са добре описани (Zhao et al., 2010), едва наскоро изследователите започнаха да признават значението на инсулина и инсулиновата резистентност за мозъка и когнитивното здраве.

Инсулинът е пептид, освободен от панкреатичните клетки, който има множество функции както в периферията, така и в централната нервна система. Дали инсулинът се синтезира в мозъка на възрастни е тема на спорове, но е известно, че лесно преминава кръвно-мозъчната бариера и изпълнява много важни функции в мозъка (Abbott et al., 1999, Banks et al., 1997, Baskin et, 1987, Baura et al., 1993, Chiu et al., 2008; Zhao и Townsend, 2009). Инсулиновите рецептори се появяват във високи концентрации в мозъчната кора и хипокампуса (Baskin et al., 1987, Havrankova et al., 1978a, Havrankova et al., 1978b, Lathe, 2001, Unger et al., 1991) и има значителни съвместна локализация за инсулиносъдържащи неврони, инсулинови рецептори и изоформи на транспортера на глюкоза в хипокампуса и медиалния темпорален лоб (Grillo et al., 2009). Има много предложени механизми, чрез които инсулинът може да модулира ученето и паметта: Примерите включват стимулиране на усвояването на глюкоза в ключови региони (Grillo et al., 2009), модулиране на експресията на NMDA в клетъчната мембрана, влияеща върху индукцията на дългосрочно потенциране (LTP; Skeberdis, Lan, Zheng, Zukin и Bennett, 2001) и модулиране на нивата на ацетилхолин и норепинефрин в ЦНС (Figlewicz et al., 1993, Kopf and Baratti, 1996).

Докато точните механизми, чрез които инсулинът влияе върху ученето и паметта, трябва да бъдат напълно изяснени, редица доказателства сочат, че промените в нивата на инсулин и/или регулирането могат да имат значителни последици за познанието. Въздействието на приложението на инсулин върху декларативната памет е изследвано при модели на хора и животни и надеждно показва благоприятен ефект. При плъхове интрацеребровентрикуларното приложение на инсулин подобрява ефективността на задачите за пасивно избягване (Park et al., 2000), докато интраназалното приложение на инсулин е довело до подобрена ефективност на задачите с воден лабиринт и радиална ръка (Francis et al., 2008). Установено е, че при хората интравенозната инфузия на инсулин (като същевременно поддържа нивата на глюкоза стабилни) подобрява паметта, зависима от хипокампала (списък с думи) (Kern et al., 1999), и такива открития са отразени в проучвания с интраназални инфузии на инсулин (Benedict et al., 2004, Benedict et al., 2008, Hallschmid et al., 2008, Stockhorst et al., 2004). Например, Бенедикт и колеги демонстрираха, че декларативната памет (измерена чрез парадигми на списъка с думи) може да бъде подобрена при млади здрави възрастни субекти посредством 8-седмичен курс на интраназално приложение на инсулин.

Инсулиновата резистентност (IR) може да се определи най-общо като намалена клетъчна реакция към инсулин (Goldstein, 2002), характеризираща се с по-високи нива на инсулин, необходими за поддържане на нивата на глюкоза в периферията и мозъка. Нарастващите доказателства свързват инсулиновата резистентност с когнитивния спад и невродегенерацията (например Craft et al., 2013). По-високият IR при възрастни на средна възраст е медиатор за по-лошо представяне на паметта и по-голямо намаляване на обема на ГМ за период от 4 години (Willette et al., 2013), поддържащ предполагаемо 7–13% увеличение на деменцията при наличие на диабет тип 2 (Biessels and Kappelle, 2005, Craft et al., 2013, Craft and Watson, 2004, Roriz-Filho et al., 2009, Schrijvers et al., 2010). Всъщност по-високите нива на маркери за инсулинова резистентност при пациенти с MCI и AD са свързани с по-лошо представяне при тестове на работна и епизодична памет, независимо от натрупването на плака и заплитане. Тези открития предполагат, че нарушенията в инсулиновата сигнализация имат пряка връзка с когнитивния статус при възрастни хора (Talbot et al., 2012), вместо да действат чрез увеличаване на бета-амилоида и заплитанията, въпреки че има доказателства и за този път (Cole и Frautschy, 2007). Освен това пилотните данни показват, че интраназалните инфузии на инсулин могат да се използват за подобряване на вербалната памет както остро, така и хронично при тези пациенти, без да се засяга инсулин или глюкоза в периферията (Reger and Craft, 2006, Reger et al., 2008a, Reger et al., 2008б).

Дългосрочната инсулинова резистентност е ключов диагностичен критерий за захарен диабет. И диабетът тип 1 и тип 2 са свързани с намалена памет и изпълнителни функции (Awad et al., 2004, Grodstein et al., 2001, Kodl and Seaquist, 2008, Messier, 2005, Munshi et al., 2006, Perlmuter et al. ., 1984, Weinger et al., 2008). Децата с диабет тип 1 демонстрират по-лоши училищни показатели и коефициент на интелигентност от техните недиабетни връстници (Dahlquist et al., 2007, Fox et al., 2003, Northam et al., 2001, Schoenle et al., 2002) и тези увреждания изглежда продължават до зряла възраст (Ryan, 2006). Проучванията на структурните невроизображения показват, че лица с диабет тип 1 и тип 2 демонстрират кортикална и подкорова атрофия, включително хипокампус и амигдала, свързани с нарушена когнитивна ефективност (Akisaki et al., 2006, Dejgaard et al., 1991, den Heijer et al., 2003, Longstreth et al., 1998, Perantie et al., 2007). Тези открития са били значими дори след контролиране на сърдечно-съдовото здраве. В действителност е имало силно взаимодействие между диабета и хипертонията, така че хората, проявяващи и двете състояния, са били в пъти по-висок риск от тези, които имат и двете състояния самостоятелно (Lobnig et al., 2006). И накрая, доказано е, че когнитивният спад и невродегенерацията се увеличават не само при самия диабет, но и при преддиабет (Luchsinger et al., 2004), при които има инсулинова резистентност, но все още се произвежда достатъчно инсулин, за да се предотврати явен диабет (Cole и др., 2007; Luchsinger et al., 2004; Yaffe et al., 2004).

В обобщение, това разследване има четири централни прогнози: Първо, че задачата за търсене на съкровища ще бъде свързана с повишена активност по отношение на контролна задача в региони от интерес, традиционно свързани с епизодична памет. Второ, това затлъстяване ще бъде свързано с нарушена ефективност във всички аспекти на задачата за търсене на съкровища. Трето, че това увреждане ще бъде придружено от намалена активност в интересуващите ни епизодични области на паметта и накрая, че инсулиновата резистентност ще има толкова голямо или по-голямо въздействие върху паметта и свързаната с паметта мозъчна активност, отколкото ИТМ.

2. Материали и методи

2.1. Участници

Тридесет и четири участници с дясна ръка на възраст 18–36 години бяха наети, от които 17 бяха със затлъстяване (дефинирано като индекс на телесна маса [ИТМ]> 30) и 17 слаби (ИТМ 18–25), и двете групи бяха 58% жени. Данните за двама участници (1 затлъстели и 1 слаба, и двете жени) бяха изключени поради технически проблеми (N = 1) и структурни аномалии, които станаха очевидни при MRI сканирането на участника (N = 1). За да се изследват поведенческите и невронни разлики, свързани със силно свързани променливи на ИТМ и инсулинова резистентност (IR), беше необходимо пробата да бъде групирана и анализирана два пъти, веднъж по ИТМ и веднъж чрез инсулинова резистентност. Подробности за тези групи са показани в Таблица 1. Това прегрупиране включваше 8 лица (25%) „движещи се“ групи: с високата IR група, съдържаща 12 затлъстели и 4 слаби, и ниската IR група, съдържаща 12 слаби и 4 затлъстели.

маса 1.

Демографски данни на участниците (N = 32), когато са групирани по ИТМ (вляво) или инсулинова резистентност (вдясно).