Жлъчните киселини, задържани в хепатоцитите, причиняват прогресивно нараняване и, с изтичане на жлъчни соли обратно в кръвта, прогресивно повишаване на серумните концентрации на жлъчна киселина.

жлъчна

Свързани термини:

  • Таурин
  • Холестаза
  • Секреция (процес)
  • Ензим
  • Жлъчна сол
  • Жлъчка
  • Холестерол
  • Конюгат на жлъчна киселина

Изтеглете като PDF

За тази страница

Метаболизъм на жлъчните киселини по време на развитието

ФИЗИОЛОГИЧНА ФУНКЦИЯ НА ЖЪЧНИТЕ КИСЕЛИНИ

Жлъчните киселини са амфипатични стероли, образувани в черния дроб чрез стереоспецифични добавки и модификации на холестерола (Фиг. 119-1). Жлъчните киселини се асоциират, за да образуват мицели с липидоразтворима вътрешност и водоразтворима външност. В жлъчката и в чревния лумен жлъчните киселини образуват смесени мицели чрез взаимодействие с липиди и холестерол. 1–3 Образуването на смесени мицели позволява отстраняване на амфипатични и липидно разтворими ксенобиотици от черния дроб и улеснява чревното храносмилане. Освен това, жлъчните киселини играят критична роля в метаболизма на холестерола, тъй като екскрецията на холестерол в жлъчката зависи от образуването на смесени мицели, а синтезът на жлъчни киселини представлява половината от чистото отстраняване на холестерола. 4–6 Жлъчните киселини са основна движеща сила в клетъчното образуване на жлъчка, тъй като секрецията на осмотично активни жлъчни киселини в жлъчката стимулира водния поток и образуването на каналикуларна жлъчка (Таблица 119-1). 7,8

Хистологични модели на метаболитни чернодробни заболявания

Синтетични дефекти на жлъчните киселини

Съществуват важни изключения от модела на представяне на BASD в ранна детска възраст като „неонатален хепатит“. Вече е ясно, че признаци и симптоми, причинени от дефицит на 3-бета хидроксистероид дехидрогеназа, могат да се проявят при по-големи деца, както и при млади възрастни. При тези пациенти е типичен ленив ход. Признаците включват постоянна директна хипербилирубинемия, повишени серумни аминотрансферази, дефицит на мастноразтворим витамин, сърбеж и лош растеж. Фиброзата има тенденция да бъде много бавно прогресираща. По този начин има значително припокриване с PFIC1 и PFIC2. BASD включват и дефекти в конюгацията на жлъчните киселини. Тези пациенти произвеждат жлъчни киселини, които обикновено не са естерифицирани и в резултат са неефективни. Кардиналните признаци са лош растеж и недостиг на мастноразтворим витамин. При пациенти, при които липсва конюгирана жлъчна киселина, може да не е наблюдавана холестаза при новородени и да не се наблюдава прогресиращо чернодробно заболяване.

Навременното въвеждане на нормална заместителна терапия с жлъчни киселини изглежда полезно за предотвратяване на хронично чернодробно заболяване при двата най-често срещани дефекта, дефицит на 3-бета хидроксистероид дехидрогеназа и дефицит на 5-бета редуктаза. Въпреки това, тази терапия все още не е доказано ефективна при много по-рядък дефицит на оксистерол-7-алфа хидроксилаза.

Подход към резултатите от теста за жълтеница и анормални чернодробни функции

Жлъчни киселини

Жлъчните киселини са група от химически подобни молекули, които имат различни физични и биологични свойства. Те улесняват емулсията и усвояването на хранителните мазнини и липидоразтворимите витамини. Секрецията на жлъчни соли в каналите генерира осмотичен градиент, който насърчава жлъчната секреция. Жлъчните соли образуват смесени мицели с жлъчни фосфолипиди, което позволява разтварянето на холестерол и други разтворими в липиди съединения. Този процес насърчава емулсията и последващото усвояване на хранителни мазнини и мастноразтворими витамини. Жлъчните киселини също улесняват абсорбцията на калций в червата и регулират секрецията на панкреатичния ензим и освобождаването на холецистокинин. Жлъчните киселини функционират като сигнални молекули чрез фарнезоиден Х рецептор, специфичен ядрен рецептор, и TGR5, свързан с G протеин рецептор на жлъчна киселина. 70,71 Активирането на тези рецептори променя генната експресия в множество тъкани, което води до промени не само в метаболизма на жлъчните киселини, но и в хомеостазата на глюкозата, метаболизма на липидите и липопротеините, енергийните разходи, чревната подвижност, растежа на бактериите, възпалението и черния дроб оста на червата. 72

Дефектите в синтеза на жлъчна киселина представляват 1% до 2% от холестатичните разстройства при деца и се предават по автозомно-рецесивен модел. 75,76 Тези нарушения водят до прогресивна холестаза и неонатален хепатит и могат да доведат до чернодробна недостатъчност. Дефектите в транспорта на жлъчна киселина водят до прогресираща фамилна интрахепатална холестаза от тип 1-3. Прогресиращата фамилна интрахепатална холестаза тип 2 е резултат от ABCB11 мутация, която нарушава каникуларната секреция на жлъчните киселини. Хирургичната резекция на тънките черва, особено на илиума, нарушава ентерохепаталната циркулация на жлъчните киселини, което води до излишната им концентрация в дебелото черво, което се проявява като диария.

Добавянето на жлъчна киселина има терапевтична стойност при няколко състояния, като първичен жлъчен холангит (PBC), холестеролна холелитиаза и холестаза и предотвратяване на холелитиаза и метаболитни усложнения при пациенти, подложени на бариатрична хирургия. 77 Администрацията по храните и лекарствата също одобри използването му в мезотерапията за разтваряне на нежелани мазнини. 78 В допълнение, проучването FLINT 79 предостави обещаващи доказателства за ефикасността на обетихоловата киселина, агонист на фарнезоиден X рецептор, за подобряване на хистологичните характеристики на неалкохолния стеатохепатит (NASH).

Образуване на жлъчката и холестаза

Каналикулярният транспорт на жлъчните киселини е ограничаващата скоростта стъпка в транспорта на жлъчните киселини от синусоидалната кръв през хепатоцита и в жлъчката. 1000-кратният градиент на концентрация за жлъчните киселини през каналикуларната мембрана се поддържа от аденозин трифосфат (АТФ) -зависим транспорт. 143 144 Канекулярният транспортер на жлъчна киселина е клониран от плъх, мишка и човек и е определен като помпа за износ на каналикуларна жлъчна сол или BSEP (ABCB11). 145–148 Човешкият BSEP ген е идентифициран при лица с прогресивна фамилна интрахепатална холестаза тип 2 (PFIC2; вижте по-късно), заболяване, което се проявява в ранна детска възраст с холестаза, високи серумни концентрации на жлъчни киселини и нисък g-глутамилтранспептидаза (GGT) серум нива. 149 Мутациите в гена BSEP могат да елиминират каналикулярната експресия на BSEP и могат да намалят нивата на жлъчните жлъчни киселини до по-малко от 1% от нормалното при BSEP -/- нокаутирани мишки и хора. 150,151 За разлика от базолатералните транспортери, експресията на BSEP се поддържа по време на холестаза при плъхове, вероятно като защитен механизъм. 152

Жлъчни киселини и жлъчен поток

Жлъчните киселини като сигнални интегратори на метаболизма

По-рано в тази глава въведохме концепцията за жлъчните киселини като сигнални молекули в контекста на регулирането на синтеза на жлъчни киселини. Последните данни сочат, че жлъчните киселини сигнализират за контрол на много по-широк спектър от метаболитни процеси, включително ситост, енергийни разходи и чернодробна липогенеза.

Физиология на ентероцитните жлъчни киселини

Мускулен и кафяв метаболизъм на мастните тъкани

Циркулиращите жлъчни киселини се свързват с TGR5, свързан с плазмената мембрана G-свързан рецептор, който присъства в дисталното тънко черво, дебелото черво, панкреаса, скелетните мускули и кафявата мастна тъкан. 77 Активирането на този рецептор TGR5 води до секреция на инкретиновия хормон глюкагон-подобен пептид-1 от ентероцити 1, който може да повлияе на секрецията на инсулин от β клетките на панкреаса. 219 Активирането на TGR5 рецептора в скелетните мускули и кафявата мастна тъкан също медиира превръщането на тироксин в трийодтиронин, което може да увеличи енергийните разходи. 220 Съобщаваме също така, че експресията на ген на скелетните мускули на мишени, отговарящи на жлъчните киселини, Kir6.2 и циклооксигеназа IV, се увеличава след бариатрична хирургия. 221

Промени в жлъчните киселини след бариатрична хирургия

Сигнализация на жлъчните киселини като лечение на неалкохолен стеатохепатит

Неонатална холестаза: Патофизиология, етиология и лечение

Стеаторея и недохранване

Образуване на жлъчката

Джералд Сален, Ашок К. Бата, в Енциклопедия по гастроентерология, 2004

Хиперхолереза ​​и холехепатичен шънт

Трансплантация на холестатична чернодробна болест при педиатричен пациент

BYUNG-HO CHOE,. УИЛЯМ Ф. БАЛИСТРЕРИ, в Трансплантация на черен дроб (Второ издание), 2005

Вродени грешки на биосинтеза на жлъчните киселини

Дефектната биосинтеза на жлъчна киселина се проявява при наличие на първичен ензимен дефицит, както и като вторична последица от специфична дисфункция на органелите. Дефекти в специфични реакции са установени чрез бързо атомно бомбардиране йонизационно-масова спектрометрия (FAB-MS) и газова хроматография-масспектрометрия (GC-MS), които са били използвани за скрининг за вродени грешки на биосинтеза на жлъчните киселини. Скринингът е фокусиран върху пациенти, за които се смята, че имат идиопатични форми на интрахепатална холестатична болест, като PFIC и идиопатичен неонатален хепатит; признаването вече позволява подсегментиране на тези по-широки категории. Понастоящем са очертани няколко различни нарушения, свързани с дефектна трансформация на стероидното ядро ​​или страничната верига на холестерола. 94

Дефицитът на 3β-хидрокси-Δ5-C27-стероидна дехидрогеназа (3β-HSDH), ензимът, който катализира втората реакция по основния път за синтез на жлъчните киселини, присъства при продължителна неонатална жълтеница, заедно с биопсичните характеристики на новороденото хепатит. Представя се също на възраст между 4 и 46 месеца с жълтеница, хепатоспленомегалия и стеаторея (клинична картина, наподобяваща PFIC). 91 При деца с холестаза и ниски нива на серумна жлъчна киселина трябва да се изключи вродена грешка в синтеза на жлъчна киселина чрез анализ на жлъчните киселини в урината посредством FAB-MS. 47

Заместването на жлъчната киселина води до значително клинично и биохимично подобрение при две деца с дефицит на 3β-HSDH, които развиват рахит по време на ранна детска възраст и не развиват клинично очевидно чернодробно заболяване до 3-годишна възраст. Подчертава се значението на задълбоченото изследване на недостига на мастноразтворими витамини в кърмаческа възраст. 95

Интрахепатална холестаза

Илеален транспорт на жлъчните киселини

Поглъщането на жлъчните киселини в илеята се медиира от ASBT (също изразен в холангиоцити и епители на жлъчния мехур), с преобладаваща реабсорбция на първично конюгирани жлъчни киселини. Хетеродимерен транспортер на органично разтворено вещество (OSTalpha/бета) посредничи за базолатералния изход на жлъчните киселини. Илеалният транспорт се регулира по отрицателен начин от жлъчните киселини. Жлъчните киселини също индуцират илеалните ентероцити да освобождават фибробластен растежен фактор 19, който понижава регулирането на синтеза на жлъчна киселина в хепатоцитите. 23.

В обобщение, познаването на молекулярната биология на образуването и секрецията на жлъчката, както и функцията на жлъчните киселини и ентерохепаталната циркулация улесни по-добрата корелация между дефектите в чернодробните транспортни протеини и фенотипите на заболяванията. Нарушеният прием на жлъчна сол от хепатоцитите води до малабсорбция на мазнини поради намалена секреция на жлъчна киселина и сърбеж от повишени нива на жлъчна сол в кръвта. Нарушената каналикуларна секреция води до клетъчна смърт, причинена от повишени концентрации на жлъчни соли в хепатоцитите. Дефектното поемане на жлъчна киселина от илеалните ентероцити води до диария. 22 Клиникопатологичните корелати на дефектите при тези транспортери са разгледани в част Б на тази глава.

Стомашно-чревна структура и функция

Тимъти А. Сентонго, Дейвид М. Стайнхорн, в Педиатрична критична помощ (трето издание), 2006

Ентерохепатална циркулация

Жлъчните киселини представляват семейство стероидни молекули, получени от холестерола. Основните им функции са елиминирането на холестерола от тялото и разтварянето на хранителните мазнини чрез действие, подобно на детергент. Тъй като за образуването на мицела е необходима минимална концентрация на жлъчни киселини, е разработен ефективен механизъм под формата на ентерохепатална циркулация за запазване на жлъчните киселини. Солите на жлъчката се секретират в дванадесетопръстника с повторно поемане на 97% в крайния илеум, като се подлагат на рециклиране 4 до 12 пъти на ден. Дисталният и терминалният илеум имат специализирани транспортни механизми за усвояване на жлъчните соли и витамин В 12, които са неблагоприятно повлияни от терминална резекция на илеума, йеюностомии, възпалителни заболявания на червата или други придобити лезии в този анатомичен регион (например некротизиращ ентероколит). Функционалната загуба на дисталния и терминален илеум води до малабсорбция на витамин В12, дефицит на жлъчна сол и нарушено храносмилане и усвояване на мастноразтворими витамини и мазнини с дълга верига. Освен това, нерезорбираните жлъчни киселини имат детергентно действие върху епитела на дебелото черво, което води до секреторна диария. 2

Чернодробната регулаторна функция включва (1) взаимно превръщане на аминокиселини за поддържане на физиологични плазмени нива, (2) глюконеогенеза за поддържане на адекватни серумни нива за глюкозозависими тъкани и (3) регулиране на множество плазмени хормони (Таблица 78-3). секрецията на инсулин и глюкагон в порталната циркулация излага черния дроб на много по-високи концентрации на тези хормони, отколкото периферните тъкани. Тази връзка усилва чернодробното влияние върху въглехидратния метаболизъм. Приблизително 50% от секретирания инсулин се разгражда на първо преминаване от черния дроб с голямо поглъщане на глюкагон при първо преминаване. И двата хормона са известни с хепатотропни ефекти и се смята, че са важни за диференциацията и регенерацията на хепатоцитите. Трофичният ефект на инсулина върху хепатоцитите може да бъде още една полза от настоящия ход към добавяне на инсулин при критично болни. 65, 66

Последната категория чернодробна функция включва съхранение на гликоген, триглицериди, фолиева киселина, витамин В12 и витамини А и D. Чернодробните гликогенови запаси осигуряват най-непосредствения източник на глюкоза за поддържане на серумни нива чрез гликогенолиза. Патологичните състояния, свързани със задържането на излишния материал за съхранение, са познати на педиатрите и включват гликогенозите и мукополизахаридозите. Синтезът на витамин D3 (холекалциферол) се случва в кожата с последващо натрупване на D3 в черния дроб. Хидроксилирането в 25-позиция, което се случва в черния дроб, води до голям пул от циркулиращи 25- (OH) D3, предшественик на активния 1, 25- (di OH) D3. При хронична чернодробна недостатъчност може да има дефектно съхранение и усвояване на хранителния витамин D и 25-хидроксилиране.