1 Медицинско училище в Университета Темпъл, Филаделфия, Пенсилвания 19140, САЩ

жлъчни

2 Penn State College of Medicine, Hershey, PA 17033, САЩ

3 Клиника Geisinger, Danville, PA 17822, САЩ

Резюме

Наднорменото тегло и затлъстяването представляват основни рискови фактори за диабет и свързаните с него метаболитни заболявания. Затлъстяването е свързано с хронична и прогресираща възпалителна реакция, водеща до развитие на инсулинова резистентност и захарен диабет тип 2 (T2D), въпреки че прецизният механизъм, медииращ този възпалителен процес, остава слабо разбран. Най-ефективната интервенция за лечение на затлъстяване, бариатрична хирургия, води до нормализиране на глюкозата и ремисия на T2D. Неотдавнашната работа както в клинични проучвания, така и при животински модели подкрепя жлъчните киселини (BA) като ключови медиатори на тези ефекти. БА участват в хомеостазата на липидите и глюкозата предимно чрез фактора за транскрипция на фарнезоидния X рецептор (FXR). BA също участват в регулирането на гените, участващи в възпалението, затлъстяването и липидния метаболизъм. Тук ще разгледаме новата роля на BAs в бариатричната хирургия и пресечната точка между BAs и имунни, затлъстяване, загуба на тегло и липиден метаболизъм гени.

1. Въведение

2. Бариатрична хирургия

Липсата на адекватни медицински терапии за затлъстяване и T2D доведе до използването на бариатрична хирургия, която е най-ефективната терапия за предизвикване на значителна и трайна загуба на тегло при пациенти с екстремно затлъстяване (ИТМ> 40 kg/m 2) [10–14 ]. Няколко вида бариатрична хирургия, включително често извършваните Roux-en-Y стомашен байпас (RYGB) и операции за гастректомия на ръкава (SG), също причиняват разрешаване на дисгликемия, инсулинова резистентност и T2D в рамките на часове до дни от процедурата, много преди теглото настъпила е загуба [15]. Това доведе до все по-широкото използване на бариатрична хирургия и до схващането, че „бариатричната хирургия е доказано, че е най-ефективното лечение на затлъстяването и T2DM, както в големи добре съчетани клинични проучвания, така и в РКИ” [16]. Например, в едноцентрово, неослепено, рандомизирано, контролирано проучване на 60 пациенти (на възраст 30–60 години) с ИТМ> 35 kg/m 2 с поне 5-годишна история на T2D и хемоглобин A1c> 7 %, които са били разпределени на случаен принцип да получават конвенционална медицинска терапия или да се подлагат на RYGB, нито един пациент от групата на медицинската терапия не е постигнал ремисия на T2D, определена като кръвна захар на гладно Фигура 1


Жлъчните киселини не само функционират в абсорбцията на липиди, абсорбирани в червата, но изглежда са част от по-широк физиологичен отговор на погълнатите хранителни вещества, който включва и метаболизма на глюкозата [39]. Това е в съответствие с анаболната необходимост от съхраняване на мастни киселини като триглицериди, което изисква глицерол-3-фосфатен скелет, който се получава от глюкоза [40, 41]. По този начин изглежда, че жлъчните киселини участват в регулирането на метаболизма на глюкозата чрез модулация на FXR-регулирани пътища. FXR -/- мишките показват периферна инсулинова резистентност, намалено изхвърляне на глюкоза и намалено сигнализиране за инсулин на мастната тъкан и скелетните мускули и, обратно, активирането на FXR от агониста GW4064 при инсулиноустойчиви ob/ob мишки намалява хиперинсулинемията и подобрява глюкозния толеранс [ 42].

4. Метаболизмът и алтернативният път на комплемента

Един от възпалителните пътища, нерегулирани при затлъстяване с връзка с метаболизма на жлъчните киселини, е комплементната система, сложна мрежа от разтворими протеини и мембранни рецептори, до голяма степен известни с ролята си в имунитета. Системата може да се активира, за да осигури имунна защита чрез стъпаловидна поредица от протеолитични стъпки за производство на цитолитични комплекси. Съществуват обаче „сублитични“ роли на системата на комплемента в енергийния метаболизъм [43]. Активирането на комплемента за борба с инфекциите е енергоемък процес; по този начин двойните роли в енергийното поддържане може да са се развили като част от координираното регулиране на имунитета и метаболизма за управление на енергийните нужди [44]. Комплементният компонент 3 (С3) е ключова молекула на комплемента, тъй като съществува в кръвта при относително високи концентрации в нереактивна естествена форма, но може да бъде мобилизиран чрез три първични пътища за активиране, класически, алтернативен и лектин, за генериране на множество молекули надолу по веригата и комплекси [45, 46]. Няколко продукти, получени от C3, включително C3a и съответната му форма desArg, не са необходими за генерирането на мембранни атакуващи комплекси, които лизират бактериите.

Потенциална метаболитна роля за С3 се предполага за първи път чрез откриването на ниски нива на комплемента при липодистрофия [47]. Известно е, че адипоцитите произвеждат и секретират С3, както и компонентите за активиране на алтернативния път Фактор В и Фактор D, известен също като адипсин [48]. По този начин серумните нива на C3 се увеличават с увеличаване на мастната маса и намаляват със загуба на тегло [49] и са замесени в T2D [50]. По алтернативния път на активиране C3 се превръща спонтанно в плазма в активиран

който се комбинира с фактор Б, за да образува

[51]. След това Adipsin разцепва свързания фактор B, за да генерира

. е активна конвертаза, която разцепва C3, за да генерира C3a. C3a може да претърпи разцепване на N-крайния аргинин от плазмена карбоксипептидаза B (CpB), за да произведе C3adesArg, известен също като стимулиращ ацилацията протеин (ASP). ASP се свързва с C5a подобен-2 рецептор (C5L2 или GPR77) с висок афинитет [52] и е доказано, че стимулира синтеза на триглицериди и транспорта на глюкоза инвитро [41, 53, 54]. Мишките C5L2 -/- имат по-високи нива на глюкоза и инсулин в плазмата, с повишена експресия на гени за инсулинова резистентност в мастната тъкан [55] и са силно инсулиноустойчиви при тестване на глюкозен толеранс [56]. В съответствие с констатациите на нокаутиращата мишка C5L2, приложението на ASP на индуцирани от диета затлъстели мишки значително подобрява глюкозния толеранс [40].

5. FXR и алтернативната пътека за допълване

Регулирането на С3 от жлъчните киселини чрез FXR свързващи мотиви е широко описано [57]. Поради това търсихме гените, които съставляват целия път на конверсия на C3-ASP за FXR мотиви, използвайки MotifMap [58, 59]. Гените C3, фактор B, Adipsin, CpB и C5L2 притежават предсказуеми FXR свързващи места (Таблица 1). Също така забелязахме, че промоторът C5L2 съдържа V-maf мускулноапоневротичен фибросарком онкогенен хомолог A (MAFA) мотив, който играе ключова роля в строго регулирания механизъм на индукция на транскрипция на инсулинов ген чрез глюкоза [60], което предполага, че C5L2 също се регулира чрез глюкоза. Допълнителни доказателства, влияещи на този път в метаболизма на глюкозата, са наблюденията, че адипсиновите -/- нокаутиращи мишки проявяват влошен метаболизъм на глюкозата при индуцирано от диетата затлъстяване [61], което наскоро беше доказано, че е свързано с роля в секрецията на инсулин от панкреаса β клетки [62].

Тези данни поддържат път (Фигура 3), в който предполагаме, че алтернативният път за активиране на С3 се регулира от жлъчните киселини, за да произведе ASP, който се свързва с C5L2 за модулиране на метаболизма на глюкозата, в съответствие с нокаут на гена C5L2, който прави мишките устойчиви на инсулин.


6. FXR и гени за отслабване и затлъстяване


7. FXR-регулирани липидни гени

Нивата на триглицеридите (TRIG) намаляват и нивата на липопротеиновия холестерол с висока плътност (HDL-C) се увеличават при повечето пациенти през първата година след операцията, със значителна корелация между степента на промяна. Проведохме подобно в силико търси FXR мотиви в скорошна компилация от гени TRIG GWAS [79], както и собствените ни липидни GWAS локуси [80], за да идентифицира METTL21C, APOC3, MAP3K12, METTL13, PLA2G6, PEPD, LPL, METTL6, MAP3K15, METTL7A, MAP3K14 и PINX1 (Фигура 4). Съществуват доказателства за регулиране от жлъчните киселини за LPL [81]. Интересното е, че от 72 гена, LPL е един от само 10, за които е установено, че са свързани както с TRIG, така и с HDL от GWAS. Като се има предвид корелацията в подобрението на TRIG и HDL, която открихме след бариатрична хирургия, LPL е водещ кандидат като FXR-медииран механизъм, лежащ в основата на подобрението на свързаната с метаболитния синдром дислипидемия, характеризираща се с висок TRIG и нисък HDL [82].

8. Обобщение

Бариатричната хирургия има сложни ефекти [20] и по този начин вероятно са включени множество молекулярни механизми. Сигнализирането на жлъчната киселина чрез FXR може да бъде често срещан механизъм, участващ в тези ефекти, макар и да действа по различни пътища.

Конфликт на интереси

Авторите заявяват, че нямат конкуриращи се интереси.

Принос на авторите

Оливие Ф. Ноел извърши генетичния анализ и помогна при изготвянето на документа. Кристофър Д. Стил, Джордж Аргиропулос и Майкъл Едуардс участваха в дизайна на изследването и помогнаха при изготвянето на документа. Глен С. Герхард замисля и проектира изследването и подготвя статията. Всички автори прочетоха и одобриха окончателния доклад.

Признание

Тази работа беше подкрепена от R01 DK088231 от Националния здравен институт.

Препратки