Информация за статия

Резюме

Въведение

Шизофренията е хронично инвалидизиращо заболяване с доживотно разпространение от 0,3-0,66% [McGrath и др. 2008]. Изчислено е, че между 20% и 30% от пациентите с шизофрения имат резистентно на лечение заболяване [Lieberman и др. 2005; Конли и Бюканън, 1997]. Клозапин е единственото антипсихотично лекарство, за което многократно е доказано, че е ефективно при лечението на резистентна на лечение шизофрения (TRS) [Kane и др. 1988; Луис и др. 2006; Уолбек и др. 1999]. Изчислено е, че до 30% от пациентите с TRS биха отговорили на клозапин при краткосрочно лечение. Това обаче може да се увеличи до 60%, ако периодът на лечение е над 6 месеца [Kane и др. 1988; Meltzer 1989].

след

Наддаването на тегло е един от често срещаните проблеми, свързани с антипсихотичните лекарства. Изчислено е, че до една трета от тези, които са започнали лечение с клозапин, вече са със затлъстяване и че жените могат да бъдат по-уязвими [Covell и др. 2004]. Мета-анализ на метаболитните ефекти на антипсихотиците от Rummel-Kluge и колеги показа, че клозапинът и оланзапинът причиняват повече наддаване на тегло в сравнение с други антипсихотици с бързо наддаване на тегло през първите няколко седмици, плато около 42-46 месеца за клозапин [Rummel-Kluge и др. 2010].

Въпреки че клозапинът често се свързва с наддаване на тегло, малък брой пациенти губят тегло след употребата му. Други отбелязани ползи включват когнитивно подобрение. Представен е случай, при който значителна загуба на тегло и когнитивно подобрение след употреба на клозапин. Представено е обобщение на предишни регистрирани случаи и е обсъден подробен преглед на възможните механизми, които са в основата.

История на случая

JX е 51-годишна афро-карибска жена с диагноза шизоафективно разстройство от средата на 20-те години. В миналото тя е имала няколко продължителни приема в болница. JX остава в болнична обстановка непрекъснато 5 години. Изпитвала е няколко антипсихотици, както първо, така и второ поколение, включително дългодействащи инжекции с ограничен успех. Тя имаше опит с клозапин в продължение на няколко седмици през септември 2011 г., но той беше спрян поради нежелание да се прави физическо наблюдение и кръвни изследвания.

JX започва с клозапин през март 2014 г. В началото на лечението JX тежи 79,6 кг, височина 158 см, с индекс на телесна маса (ИТМ) 31,84. Въпреки че получава добра доза клозапин (500 mg, серумно ниво на клозапин 581 µg/L, норклозапин 307 µg/L), JX продължава да изпитва положителни психотични симптоми и започва да ограничава приема на диета. Нейното тегло постепенно спада през следващите няколко месеца (вж. Фигура 1). Нейният ИТМ е спаднал от 31,8 на 23,4. Тя е загубила над 26% от телесното си тегло след началото на клозапин. Отслабването й не се дължи на диагностицирано физическо заболяване. Нейните физически оценки, включително кръвни тестове, бяха в нормални граници.

Фигура 1. Диаграма за отслабване.

Дискусия

Има няколко случая, докладвани в рецензирани списания, при които значителна загуба на тегло е последвала употребата на клозапин (Таблица 1). Даденото обяснение за причината за загуба на тегло варира в различните случаи. В три случая [Lally and McDonald, 2011; Апиани и др, 2011; Webster and Ingram, 2013], загубата на тегло е резултат от подобрено психическо състояние, по-добро управление на страничните ефекти и ангажираност с диета и упражнения. В трите случая, съобщени от Hanwella и колеги, загубата на тегло се дължи само на приема на клозапин [Hanwella и др. 2010]. Авторите предполагат, че може да има някаква основна генетична причина за наблюдаваните промени. Томас и колеги обаче отбелязват, че загубата на тегло в началото на употребата на клозапин е свързана с лош отговор на лечението [Thomas и др. 2009]. Отговорът на JX към клозапин следва модела, наблюдаван от Томас и колегите му [Thomas и др. 2009].

Таблица 1. Демографски характеристики и причини за загуба на тегло.

Таблица 1. Демографски характеристики и причини за загуба на тегло.

От публикуваните досега случаи се вижда, че що се отнася до загубата на тегло, се появяват три групи. Тези, които губят тегло просто като приемат клозапин, тези, които губят тегло, като се занимават с диета и повишени физически дейности, и тези, при които загубата на тегло показва слаб или частичен отговор на клозапин. Необходимо е голямо контролирано от случая проучване, съчетано с генетична оценка, за да се осигури яснота на тези наблюдения.

Случаят с JX и наблюдението на Томас и колеги предполага, че за някои пациенти с TRS загубата на тегло след употреба на клозапин показва лош отговор на лечението [Thomas и др. 2009]. Интересно е да се отбележи, че редица проучвания в миналото са свързани с наддаване на тегло и добър отговор на клозапин [Stanton, 1995; Чобор и др. 2002]. Смяташе се, че наддаването на тегло се дължи на повишаване на триглицеридите, което е доказано, че предсказва добър отговор на клозапин, като лошите отговори имат ниски промени в триглицеридите [Procyshyn и др. 2007]. Изследване на Hermes и колеги потвърждава връзката на наддаване на тегло и добър отговор на антипсихотици, но не се наблюдава връзка с повишени триглицериди [Hermes и др. 2011]. Увеличаването на теглото неизбежна ли е последицата от подобряването на клозапин? Значението на това остава неразрешено.

Механизми на антипсихотично-индуцирана загуба на тегло

Клозапин, антипсихотик от второ поколение, има афинитет към много рецептори, включително допамин (DA), серотонин (5HT), мускаринови (M), хистамин (H), адренергични, GABAergic и глутаматергични рецептори, за да споменем някои. Смята се, че тази активност на профила на поли-рецепторите отчита не само своята уникална ефикасност, но и страничните ефекти, включително наддаване на тегло и загуба на тегло [De Berardis и др. 2012; Wenthur and Lindsley, 2013; Валпато и др. 2013; Вернеке и др. 2013].

Известно е, че антипсихотиците, които имат силна антагонистична активност към подтипове на DA2, 5HT2c, M3 и H1 рецептори, са свързани със склонността да причиняват наддаване на тегло, докато антипсихотиците, които имат по-малък афинитет към или имат агонистична активност, са свързани с по-малко наддаване на тегло. Клозапин има силна антагонистична активност при подтипове M3, H1 и 5HT2c и е свързан със значително увеличаване на теглото [De Berardis и др. 2012; Wenthur and Lindsley, 2013; Валпато и др. 2013].

Механизмите, лежащи в основата на склонността към предизвикване на загуба на тегло, са сложни. Вероятно са включени екологични и генетични фактори, сложна поредица от невротрансмитери и невропептиди и редица мозъчни области [Fiedorowicz и др. 2012; Zhang and Malhotra, 2013]. Многократно е показано, че агонистите или имат слаба антагонистична активност при 5HT2c подтип рецептори са свързани с по-малко наддаване на тегло. Типични примери тук са арипипразол и зипразидон. Смята се, че анорексигенният ефект на лептина (от бяла мастна тъкан), меланокортина и проопиомеланокортина, също се медиира чрез 5HT2c [Lee and Bishop, 2011; Уолъс и др. 2011]. Доказателствата също така показват, че наличието на определен генетичен тип 5HT2c (-759 C/T, Т алел, а не С алел) предпазва от повишено тегло, предизвикано от антипсихотици [Wallace и др. 2011; Рейнолдс, 2012].

Хистаминовите рецептори участват в редица физиологични реакции, включително хранително поведение. Централно, Н1 рецепторите се намират изключително в туберомамиларното ядро ​​на задния хипоталамус. Агонистите на Н1 рецепторите значително намаляват приема на храна [Valpato и др. 2013]. Хистаминът може да потисне мезолимбичния път на DA, участващ в контрола на вкусната храна. Казва се, че лептинът, друг анорексигенен хормон, оказва своето действие чрез хистамин. Следователно може да се види, че хистаминовите антагонисти, от които клозапин има силен афинитет, ще нарушат системата, което води до увеличаване на теглото, докато агонистите при Н1 са свързани със загуба на тегло [Teff and Kim, 2011; Валпато и др. 2013].

Блокадата на М рецепторите, особено М3 подтиповете, са свързани с повишаване на теглото и инсулинова резистентност [Teff and Kim, 2011; Валпато и др. 2013]. Антагонистичната активност при М3 е най-силният предиктор за диабет тип II за пациенти на антипсихотици, от които клозапин е водещ нарушител [Valpato и др. 2013]. Редица невропептиди участват в намаляването на приема на храна като α-меланоцит-стимулиращ хормон от хипоталамуса, лептина, инсулина и глюкагона [Werneke и др. 2013]. Ендоканабиноидната система (CB) участва в апетита, възнаграждението, глада и ситостта [Loh and Kew, 2008; Тивари и др. 2010]. Централно CB1 повишава апетита и също така взаимодейства с DA за насърчаване на търсенето на храна и се казва, че регулира метаболизма на глюкозата и липогенезата [Loh and Kew, 2008; Тивари и др. 2010]. Въпреки това, CB1 антагонист като римонабант е свързан със значителна загуба на тегло [Loh and Kew, 2008].

Въз основа на настоящия известен профил на клозапин рецептор, не е очевидно как той може да причини загуба на тегло без други фактори като генетични вариации да влязат в сила. Забелязано е обаче, че блокирането на DA2 рецепторите може да създаде анхедонен ефект, предизвикващ компулсивно хранене и евентуално наддаване на тегло [Werneke и др. 2013]. Не всички обаче преяждат или наддават, което предполага, че поради наличието на определени генетични вариации някои са в състояние да потиснат преяждането и да избегнат наддаването на тегло [Werneke и др. 2013]. JX не е имал преяждане или компулсивно хранително поведение; вместо това тя ограничи приема на диета след въвеждането на клозапин. Подробно проучване на пациенти, които изпитват това явление, може да осигури необходимия пробив.

Управление на теглото

Управлението на теглото е от първостепенно значение за пациентите на антипсихотични лекарства. Наднорменото тегло е свързано с редица неблагоприятни събития като метаболитен синдром, диабет тип II, хипертония, инсулт и преждевременна смърт. Има и психологически фактори като стигма, ниска увереност, лош имидж и ниско самочувствие [Lee and Bishop, 2011; Раджа, 2011; Вернеке и др. 2013].

Заключение

Въпреки че често се свързва с наддаване на тегло, клиницистите трябва да са наясно, че някои пациенти с TRS могат да загубят значително тегло след употреба на клозапин. В момента се появяват три групи. Във всички публикувани случаи обаче загубата на тегло не се дължи на диагностицирани физически заболявания. Физическата оценка е показана, за да се изключат всички лечими състояния. При някои обаче загубата на тегло може да е ранният видим признак на лош отговор на клозапин. Механизмите, включващи индуцирана от клозапин загуба на тегло и слаб отговор на клозапин, все още не са напълно изяснени.

Финансиране
Това изследване не е получило конкретна безвъзмездна помощ от която и да е агенция за финансиране в публичния, търговския или нестопанския сектор.

Изявление за конфликт на интереси
Авторът декларира, че няма конфликт на интереси.