Принадлежности

  • 1 Институт за сърдечно-съдови изследвания Aab, Медицински департамент, Университет по медицина и стоматология в Рочестър, Рочестър, Ню Йорк, САЩ.
  • 2 Ключова лаборатория по биотехнология на антибиотиците на NHC, Институт по медицински биотехнологии, Медицински колеж на Пекинския съюз и Китайска академия за медицински науки (CAMS), Пекин, Китай.
  • 3 Ключова лаборатория за запазване и поддържане на плодовитостта на Министерството на образованието, Департамент по биохимия и молекулярна биология, Медицински университет Нинся, Инчуан, Китай.
  • 4 Катедра по педиатрия, програма за биология на белите дробове и болести, Университет по медицина и стоматология в Рочестър, Рочестър, Ню Йорк, САЩ.
  • 5 Coulter Department of Biomedical Engineering, University of Emory and Georgia Institute of Technology, Atlanta, GA, USA.
  • 6 Катедра по кардиология, Университет Емори, Атланта, Джорджия, САЩ.
  • 7 Катедра по съдова и ендоваскуларна хирургия, Klinikum rechts der Isar der Technischen Universitaet Muenchen, Германия.
  • 8 Център за геномика на общественото здраве, Департамент по обществени науки, Университет на Вирджиния, Шарлотсвил, Вирджиния, САЩ.
  • PMID: 31539914
  • PMCID: PMC6698662
  • DOI: 10.1093/eurheartj/ehz303
Безплатна статия от PMC

Автори

Принадлежности

  • 1 Институт за сърдечно-съдови изследвания Aab, Медицински департамент, Университет по медицина и стоматология в Рочестър, Рочестър, Ню Йорк, САЩ.
  • 2 Ключова лаборатория по биотехнология на антибиотиците на NHC, Институт по медицински биотехнологии, Медицински колеж на Пекинския съюз и Китайска академия за медицински науки (CAMS), Пекин, Китай.
  • 3 Ключова лаборатория за запазване и поддържане на плодовитостта на Министерството на образованието, Департамент по биохимия и молекулярна биология, Медицински университет Нинся, Инчуан, Китай.
  • 4 Катедра по педиатрия, програма за биология на белите дробове и болести, Университет по медицина и стоматология в Рочестър, Рочестър, Ню Йорк, САЩ.
  • 5 Coulter Department of Biomedical Engineering, University of Emory and Georgia Institute of Technology, Atlanta, GA, USA.
  • 6 Катедра по кардиология, Университет Емори, Атланта, Джорджия, САЩ.
  • 7 Катедра по съдова и ендоваскуларна хирургия, Klinikum rechts der Isar der Technischen Universitaet Muenchen, Германия.
  • 8 Център за геномика на общественото здраве, Департамент по обществени науки, Университет на Вирджиния, Шарлотсвил, Вирджиния, САЩ.

Резюме

Цели: Последните проучвания за асоцииране в целия геном (GWAS) установиха, че локусът на JCAD е свързан с риск от коронарна артериална болест (CAD) и миокарден инфаркт (MI). Въпреки това, механизмите, при които кандидат-генът JCAD носи риск от заболяване, остават неясни. Разгледахме дали и как JCAD влияе върху развитието на атеросклероза, честата причина за CAD.

jcadkiaa1462

Методи и резултати: Чрез извличане на данни в базата данни Genox-Tissue Expression (GTEx) установихме, че свързаните с CAD варианти на риска в локуса JCAD са свързани с повишена експресия на гена JCAD в човешките артерии, което предполага JCAD като кандидат-причинен CAD ген. Следователно генерирахме специфични за JCAD нокаут мишки със специфични за ендотелните клетки (EC) специфични JCAD и забелязахме, че дефицитът на JCAD отслабва атеросклерозата, предизвикана от високо съдържание на мазнини при мишки с дефицит на ApoE. Дефицитът на JCAD при мишки също подобрява зависимата от ендотел релаксация. Цялостно геномно транскрипционно профилиране на изчерпани с JCAD човешки коронарни артерии показва, че изчерпването на JCAD инхибира активирането на YAP/TAZ пътя и експресията на проатерогенни гени надолу по веригата, включително CTGF и Cyr61. В резултат на това дефицитни на JCAD ЕК привличат по-малко моноцити в отговор на стимулация с липополизахарид (LPS). Освен това, експресията на JCAD в ЕС е намалена при еднопосочен ламинарен поток in vitro и in vivo. Изследванията на протеомиката показват, че JCAD регулира активирането на YAP/TAZ чрез взаимодействие с актин-свързващ протеин TRIOBP, като по този начин стабилизира образуването на стрес фибри. И накрая, забелязахме, че експресията на ендотелния JCAD е увеличена в атеросклеротичните плаки на мишки и хора.

Заключение: Настоящото проучване показва, че идентифицираният от GWAS CAD рисков ген JCAD насърчава ендотелната дисфункция и атеросклерозата, като по този начин подчертава възможността за нови терапевтични стратегии за CAD чрез насочване към JCAD.

Ключови думи: Атеросклероза; Заболяване на коронарната артерия; Ендотелна функция; GWAS; JCAD/KIAA1462; Терапевтична цел.