Високият индекс на телесна маса (ИТМ) наблюдателно и генетично свързан с астма и хрипове и дали връзката между висок ИТМ и астма се обяснява с хрипове.

астма

Какъв е долният ред?

Високият ИТМ е свързан с висок риск от хрипове без астма, но не и с висок риск от астма без хрипове. В бъдеще лекарите трябва да се колебаят да предписват противовъзпалителни лекарства за астма на лица със затлъстяване, само защото те хриптят.

Защо да чета нататък?

Това е първото проучване за оценка на затлъстяването като потенциален причинен рисков фактор за развитието на астма и хрипове с помощта на генетика.

Въведение

Наблюдателни проучвания показват, че затлъстяването е свързано с повишен риск от астма, 1-13, въпреки че има противоречиви констатации.3, 14-16 Важно е, че астмата може да доведе до физическо бездействие, което може да доведе до наддаване на тегло. Освен това, хората със затлъстяване често хриптят, 10, 17, което може да отклони връзката с астмата, тъй като хриповете също са основен симптом на астмата. По този начин не е сигурно дали затлъстяването причинява астма или асоциацията се дължи на обратна причинно-следствена връзка и/или объркване.

Въпреки че рандомизираните, двойно-слепи, плацебо контролирани клинични проучвания често се считат за златен стандарт при установяване на причинно-следствени връзки, някои експозиции като тютюнопушене, прием на алкохол и затлъстяване биха били неетични или непрактични за проучване при такъв дизайн на изследването. Друго ограничение на рандомизираните клинични проучвания включва, ако съществува дълъг период от време между експозицията и развитието на болестта, например затлъстяването като рисков фактор за развитие на астма, тъй като такива изследвания ще изискват недостижими икономически ресурси. Алтернативен подход, който не е склонен към обратна причинно-следствена връзка и до голяма степен не е объркващ, е този на Менделева рандомизация, като се използват генетични варианти като прокси на модифицируеми експозиции.18 По този начин генетичните варианти, които конкретно се свързват с индекса за висока телесна маса през целия живот (BMI), осигуряват идеален дизайн за оценяваме последиците от затлъстяването, независимо от други рискови фактори. 19 Тук използваме генетични вариации във FTO (rs9939609), MC4R (rs17782313), TMEM18 (rs6548238), GNPDA2 (rs10938397) и BDNF (rs10767664), за които е известно, че имат най-голям ефект върху ИТМ, 20 за оценка на затлъстяването като потенциален причинен рисков фактор за развитието на астма.

Тествахме хипотезата, че високият ИТМ наблюдателно и генетично се свързва с хрипове и астма и че връзката между висок ИТМ и астма се обяснява с хрипове. За тази цел използвахме общото проучване на населението в Копенхаген (CGPS) с 85 437 индивида, от които 14 500 са имали хрипове и 5406 са имали астма. Първо, изследвахме дали ИТМ е свързан с хрипове и астма (стъпка 1, фигура 1). Второ и трето, ние изследвахме дали генетичните варианти са свързани с ИТМ и с хрипове и астма (стъпки 2 и 3, фигура 1). И накрая, ние изследвахме дали генетичните варианти са свързани с хрипове и астма в съответствие с тяхната връзка с висок ИТМ, използвайки инструментални анализи на променливи (стъпка 4, фигура 1).

Проектиране на ранделизацията на Мендел в четири стъпки. (1) Наблюдателните анализи предполагат връзка между ИТМ (kg/m 2) и хрипове и астма с несигурност по отношение на посоката на причинно-следствената връзка и ограничена информация за възможни объркващи фактори; (2) Асоциацията на индекса на индекса на ИТМ с ИТМ; (3) Асоциацията на индекса на индекса на ИТМ с хрипове и астма; (4) Определяне дали ИТМ е потенциално причинно-следствена връзка с хрипове и астма чрез използване на индекса на индекса на ИТМ като инструментална променлива. ИТМ, индекс на телесна маса.

Методи

Участници

Включихме участници от CGPS, инициирани през 2003 г. с текущо записване.21 Лица на възраст 20–100 години бяха произволно избрани от националната датска система за гражданска регистрация, за да отразят възрастното, бяло датско население. Всички участници попълниха изчерпателен въпросник, преминаха физически преглед и дадоха кръв за биохимични и генетични анализи. Въпросниците бяха прегледани в деня на присъствието от следовател. По време на генотипирането разполагахме с 85 437 индивида. Всички участници бяха бели и с датски произход, както е записано в националната датска система за гражданска регистрация. Изследването е проведено съгласно Декларацията от Хелзинки.

Индекс на телесна маса

Теглото (kg) и височината (m) са измерени в деня на присъствието от изследовател с един десетичен знак, заслепен за информация за хрипове, астма и генотип. ИТМ се изчислява като тегло, разделено на квадрат на височина (kg/m 2), и се категоризира подобно на СЗО: 2, 18,5–22,4 kg/m 2, 22,5–24,9 kg/m 2, 25–27,4 kg/m 2, 27,5– 29,9 kg/m 2, 30–34,9 kg/m 2, 35–39,9 kg/m 2 и ≥40 kg/m 2. 22 ИТМ от 18,5–22,4 kg/m 2 е избран като референтен в статистическите анализи; затлъстели индивиди са тези с ИТМ ≥30 kg/m 2 .

Генотипиране

Генотипизирането е проведено сляпо за информация за ИТМ, хрипове и астма. Системата за откриване на последователност ABI PRISM 7900HT (Applied Biosystems) е използвана за генотип FTO (rs9939609), MC4R (rs17782313), TMEM18 (rs6548238), GNPDA2 (rs10938397) и BDNF (rs10767664) с TaqManan64) с TaqManan ние избрахме генетичните полиморфизми, за които е известно, че имат най-голям ефект върху BMI.20 Генотипизирането беше проверено чрез секвениране на ДНК. Тъй като извършихме повторения два пъти, тарифите за разговори бяха над 99,8%.

Съвкупният инструмент за ИТМ е създаден чрез изграждане на резултат от 0–10 въз основа на броя на алелите, свързани с висок ИТМ в петте генотипа, както е направено по-рано. 21 Резултатът от алелите е категоризиран в 0–4 алела (n = 23 937), 5 алела (n = 23 351), 6 алела (n = 21 338) и 7–10 алела (n = 16 811), за постигане на голям брой индивиди в групите и по този начин висока статистическа мощ.

Потенциални смутители

Информация за потенциални объркващи лица беше получена от въпросниците и прегледана в деня на присъствието от следовател. Фамилната предразположеност към астма се определя като поне един роднина от първа степен (баща, майка и/или брат или сестра) с астма. Пушенето е категоризирано като никога, бивши или настоящи пушачи. Кумулативната консумация на тютюн се определя като тютюн, консумиран чрез пушене и се измерва в години на опаковки въз основа на информация за продължителността на тютюнопушенето и настоящото количество консумиран тютюн. Образованието се основаваше на години, посещаващи училище и се категоризира като 4 часа или тежка активност 2–4 часа/седмица и тежка дейност> 4 часа или редовни упражнения на седмица. Степента на физическа активност по време на работа се отчита като седене, седене/изправяне/понякога ходене, ходене/понякога повдигане, тежка работа на тялото и пенсиониране/безработица. Диетичните приема, включително бързо хранене, плодове и зеленчуци, се отчитат като брой приема на ден или седмица.

Резултати и мерки

Хриповете бяха определени като утвърдителен отговор на въпроса: „Имате ли понякога свирки или хрипове по време на дишане?“, Придобити от въпросника и прегледани в деня на присъствието от следовател.

Астмата се дефинира по четири различни начина: (1) Самоотчитане на астма: ако участниците отговориха положително на въпроса: „Имате ли астма?“, Придобит от въпросника и прегледан в деня на присъствието от изследовател; (2) Болнични контакти с астма: ако участниците са имали официална лекарска диагноза за астма, стационарна или амбулаторна (ICD8: 493 и ICD10: J45-J46) от 1977 г. до деня на присъствието; (3) Получаване на лекарства за астма: ако участниците никога не са пушили и са отговорили положително на въпроса: „Вземате ли лекарства за астма/бронхит (включително спрейове/сухи прахове)?“, Придобити от въпросника и прегледани в деня на присъствието от следовател; и (4) Всяка астма: ако участниците са положителни за едно или повече от горните определения за астма. Всеки участник, който е имал болнични контакти с ХОББ (ICD8: 491-492 и ICD10: J41-J44) от 1977 г. до деня на присъствието, е изключен като случай на астма. Информация относно болничните контакти е получена от националния датски регистър на пациентите, обхващащ всички държавни и частни датски болници от 1977 г. до април 2013 г .; през този период не сме загубили нито един човек.

статистически анализи

Изследвано е отклонение от равновесието на Харди-Вайнберг с χ2 тестове, за да се оцени честотата на разпределение на алелите в петте генотипа; отклонението може да предполага генотипиране или грешки при вземане на проби от популацията. Включихме възраст, пол, фамилна предразположеност към астма, статус на тютюнопушене, кумулативна консумация на тютюн, образование, годишен доход на домакинството, физическа активност в свободното време и по време на работа и прием на диети, включително бързо хранене, плодове и зеленчуци, като потенциални смущаващи фактори в наблюдението анализи, тъй като те могат да се свържат с ИТМ, хрипове и/или астма. В статистическите анализи е използвана възрастта в деня на присъствие на участниците. На някои участници липсваше информация за някои от тези ковариати и поради това ние извършихме многомерно присвояване, използвайки верижни уравнения, за да попълним липсващите стойности (виж допълнителната онлайн таблица S1); без приписване на резултатите обаче бяха сходни, тоест след изключване на индивиди с липсващи стойности. Непараметричният тест на Cuzick беше използван за оценка на тенденцията в категориите на ИТМ и алелните резултати. Сравнението на участниците със и без хрипове или астма беше определено с помощта на непараметричния тест на Wilcoxon за ранг-сбор за непрекъснати данни и χ 2 тест на Pearson за категорични данни.

Всички статистически анализи бяха извършени с помощта на STATA/SE V.13.0 за Windows (StataCorp, College Station, Тексас, САЩ).

Резултати

Сред 85 437 лица от CGPS, всички от които са разполагали с цялата налична информация, включително генотипове, 14 500 са имали хрипове (17%) и 5406 са имали астма (6%); астмата се дефинира като самостоятелно докладвана астма, болнични контакти с астма и/или получаване на лекарства за астма (вж. допълнителна онлайн фигура S1). ИТМ, хрипове и астма са свързани с почти всички потенциални смущаващи фактори (вж. Таблица 1 и допълнителна онлайн таблица S2). Резултатът за алел на ИТМ обаче не е свързан с измерени потенциални смутители (вж. Таблица 1 и допълнителна онлайн таблица S3). По този начин, индексът на индекса на ИТМ може да се използва като прокси за затлъстяването и връзката на затлъстяването с хрипове и астма може да бъде проучена до голяма степен без объркване и без обратна причинно-следствена връзка, тъй като генотипите присъстват при раждането. Всички генотипове бяха в равновесие на Харди-Вайнберг. Въпреки че индивидите са имали по-висока възраст средно, не могат да се наблюдават разлики според оценката на алела на ИТМ (таблица 1 и допълнителна онлайн таблица S3).

Характеристики на участниците в общото проучване на населението в Копенхаген според категориите на индекса на телесна маса при преглед

ИТМ и риск от хрипове и астма: наблюдателни оценки

Асоциация на ИТМ с хрипове и астма. OR са били многовариативно коригирани за възраст, пол, фамилна предразположеност към астма, статус на тютюнопушене, кумулативна консумация на тютюн, образование, годишен доход на домакинството, физическа активност в свободното време и по време на работа, както и приема на диети, включително бързо хранене, плодове и зеленчуци. p Стойностите за тенденция бяха в подредени групи, с изключение на участниците с ИТМ 2. ИТМ, индекс на телесна маса.

Резултат от алела на ИТМ и ИТМ

В сравнение с индекс на BMI алел 0–4, резултат 5 алел е свързан с 0,22 kg/m 2 (95% CI 0,15 до 0,30) по-висок BMI (0,9% по-висок), резултат 6 алел с 0,51 kg/m 2 (0,43 до 0,58) по-висок ИТМ (1,9% по-висок) и резултат от алел 7–10 се свързва с 0,76 kg/m 2 (0,68 до 0,84) по-висок ИТМ (2,9% по-висок) (фигура 3). Генетичните варианти обясняват 0,43% от вариацията в ИТМ. Отделните генотипове (FTO, MC4R, TMEM18, GNPDA2 и BDNF) са свързани с по-висок ИТМ (виж допълнителната онлайн фигура S5).

Свързване на индекса на индекса на ИТМ с ИТМ и с хрипове и астма. Резултатът за алел на BMI е създаден, като се използват генотипите FTO (rs9939609), MC4R (rs17782313), TMEM18 (rs6548238), GNPDA2 (rs10938397) и BDNF (rs10767664). Връзката между индекса на индекса на ИТМ и ИТМ е коригирана за възрастта и пола. ИЛ бяха коригирани за възраст и пол. Броят на лицата за различните резултати се различава леко поради наличието на данни. ИТМ, индекс на телесна маса; F, статистическа сила на индекса на индекса на ИТМ като инструмент за ИТМ; R 2, мярка за обяснена вариация в ИТМ чрез индекс на алела на ИТМ.

Резултат от алела на ИТМ и риск от хрипове и астма: генетични оценки

Високата оценка на алела на ИТМ в сравнение с индекса на алела на ИТМ от 0–4 е свързана с висок риск от хрипове по дозозависим начин, но не и с астма, включително астма със самоотчитане, болнични контакти с астма, получаване на лекарства за астма и всяка астма (вижте фигура 3 и онлайн допълнителна фигура S6). В сравнение с резултат от алел 0–4, OR за хрипове и хрипове без астма са 1,05 (95% CI 1,00 до 1,11) и 1,06 (1,00 до 1,12) за резултат от алел 5, 1,10 (1,04 до 1,15) и 1,07 (1,01 до 1.13) за резултат от алел 6 и 1.18 (от 1.12 до 1.24) и 1.16 (от 1.09 до 1.23) за резултат от алел 7–10 (p за тенденция 3 × 10 −10 и 1 × 10 −6). Съответните OR за всяка астма и за всяка астма без хрипове са 1,02 (0,95 до 1,10) и 1,02 (0,91 до 1,14), 1,05 (0,97 до 1,13) и 0,92 (0,82 до 1,04) и 1,06 (0,97 до 1,15) и 0,90 ( 0,79 до 1,01) (p за тенденция 0,13 и 0,03). Подобен модел се наблюдава за отделните генотипове (FTO, MC4R, TMEM18, GNPDA2 и BDNF) (вж. Допълнителна онлайн фигура S5). Няма данни за полови разлики в риска от хрипове и астма според резултата от алела (вж. Допълнителна онлайн фигура S7).

ИТМ и риск от хрипове и астма: наблюдение спрямо генетични оценки

Генетично обусловеният висок ИТМ е свързан с висок риск от хрипове, но не и с висок риск от астма (фигура 4). Генетично определени ORs за единица по-висок BMI са 1,22 (95% CI 1,15 до 1,31) за хрипове, 1,18 (1,10 до 1,27) за хрипове без астма, 1,08 (0,98 до 1,19) за всяка астма и 0,85 (0,73 до 0,99) за всяка астма без хрипове. Съответните определени с наблюдение OR за единица по-висок ИТМ са съответно 1,09 (1,09 до 1,10), 1,09 (1,08 до 1,09), 1,03 (1,03 до 1,04) и 0,99 (0,98 до 1,00).

Асоциация на генетичен и наблюдателен детерминиран ИТМ с хрипове и астма. ИЛ от наблюдателните оценки включват само участници с ИТМ ≥18,5 kg/m 2 и са мултивариативно коригирани за възраст, пол, фамилна предразположеност към астма, статус на пушене, кумулативна консумация на тютюн, образование, годишен доход на домакинството, физическа активност през свободното време и по време на работа и диетични приема, включително бързо хранене, плодове и зеленчуци. OR за генетични анализи са получени от инструменталните променливи анализи. p Стойности за сравнение са получени с теста за спецификация на Хаусман. ИТМ, индекс на телесна маса.

Анализи на чувствителността

При анализи, стратифицирани според състоянието на тютюнопушене, резултатите са сходни (сравнете фигура 4 и допълнителна онлайн фигура S8). Обаче рискът от самоотчитане на астма е малко по-висок при постоянно пушачи в сравнение с непушачите (p за взаимодействие = 0,04). При анализи, стратифицирани според възрастта, резултатите също са подобни, може би с отслабена асоциация при по-млади в сравнение с по-възрастни индивиди (сравнете фигура 4 и допълнителна онлайн фигура S9). Проучването на риска от болнични контакти с астма за перспектива, със и без хрипове на изходно ниво, резултатите бяха подобни (вж. Допълнителна онлайн фигура S10). Коригирането на наблюдателни анализи за оценка на алела на BMI дава сходни резултати и не е налице взаимодействие между BMI и индекса на BMI алел (вж. Допълнителна онлайн фигура S11). И накрая, наблюдението и генетично детерминираният висок ИТМ е свързан с висок риск от комбиниране на астма и хрипове (сравнете фигура 4 и допълнителна онлайн фигура S12).

Дискусия

Сред 85 437 възрастни от общата популация открихме, че високият ИТМ е свързан с висок риск от хрипове без астма, но не и с висок риск от астма без хрипове (фигура 5). Това са нови открития, използващи нови техники.

Менделов дизайн на рандомизация в DAG диаграма, включващ основните резултати. (1) Асоциацията на ИТМ с хрипове без астма и с астма без хрипове може да бъде повлияна от объркваща и/или обратна причинно-следствена връзка, ограничения, които конвенционалните наблюдателни изследвания имат; (2) Въпреки това, чрез използване на генетични варианти, FTO, MC4R, TMEM18, GNPDA2 и BDNF, които конкретно са свързани с висок ИТМ през целия живот, може да се проведе проучване за рандомизация на Мендел; (3) В проучване за рандомизация на Мендел, FTO, MC4R, TMEM18, GNPDA2 и BDNF се използват като прокси на ИТМ в инструментален анализ на променлива, изследващ връзката с хрипове без астма и с астма без хрипове, като се избягва объркването, като генетично варианти могат да се свържат само чрез ИТМ след менделско наследяване и обратна причинно-следствена връзка, тъй като генетичните варианти присъстват при раждането. ИТМ, индекс на телесна маса; DAG, директна ациклична графика; IV, инструментална променлива.

Механично, настоящите констатации евентуално могат да бъдат обяснени по прост и ясен начин: затлъстяването причинява намаляване на белодробната и гръдната стена (повишена скованост) от наличието на излишна мастна тъкан върху гръдната стена, върху корема, както и вътре- С други думи, поради излишната мазнина, отложена по всички граници на белите дробове, става много трудно затлъстелите хора да дишат нормално, което води до компресия на дихателните пътища, което води до чести епизоди на хрипове.10, 17 Този симптом обаче не е задължително да е израз на астматично възпаление на дихателните пътища.

Наскоро в друго проучване за рандомизация на Мендел се наблюдава затлъстяване, свързано с детска астма.25 Въпреки това, в това проучване хриповете са включени в определението за астма и по този начин проучването не разглежда дали астмата може да бъде неправилно диагностицирана въз основа на хрипове при затлъстяване деца. Друго обяснение може да бъде, че астмата в детска възраст в сравнение с тази в зряла възраст може да е различен фенотип.

Силните страни на настоящото проучване включват голяма извадка от популация с голям брой индивиди, които изпитват хрипове и много хора с астма. Друга сила е обективното измерване на теглото и височината, за разлика от някои предишни проучвания, в които са използвани самоотчетени стойности. 1, 3, 5, 7, 9-11, 13 И накрая, не загубихме следи дори за един човек от 1977 до април 2013г.

В заключение, високият ИТМ е свързан с висок риск от хрипове без астма, но не и с висок риск от астма без хрипове. Това са нови наблюдения с потенциал да променят клиничната практика: в бъдеще лекарите трябва да се колебаят да предписват противовъзпалителни лекарства за астма на затлъстели хора само защото те хриптят.