Митохондриални деления и синтезни дефекти при болест на двигателния неврон и правдоподобни механизми. Митохондриалното сливане се поддържа във външната митохондриална мембрана чрез Mfn1/2 и Opa1 медиира вътрешното сливане на митохондриалната мембрана. Мутиралият C9ORF72 засяга митохондриалното сливане чрез увеличаване на нивата на Mfn1, което води до удължени митохондрии, мутиралият SOD1 влияе както на сливането, така и на деленето, като причинява повишаване на нивата на DRP1 и намаляване на нивата на Mfn1 и Opa1, допринасяйки за фрагментирана митохондриална морфология. TDP-43 и FUS патологията причиняват повишаване на нивата на Fis1, което води до фрагментирана митохондриална морфология. Fis1: Митохондриален делене 1 протеин, Mfn1/2: Митофузин1 и 2, Opa1: Opa1 Митохондриален динамин-подобен GTPase, DRP1: Dynamin-1-lrelated протеин, TDP-43: TAR ДНК-свързващ протеин 43, FUS: Слита в саркома, SOD1: Супероксиддисмутаза 1.

безклетъчна

Факторите на двигателните неврони са свързани с митохондриалния разгънат протеинов отговор (UPRmt) и дефектната електронна транспортна верига. За генерирането на АТФ правилното функциониране на електронната транспортна верига е важно. Показано е, че мутиралият SOD1 (mtSOD1) причинява инхибиране на VDAC канала, водещ до дефекти на полярността. Съобщава се, че патологията FUS и TDP-43 инхибира електронната транспортна верига, което води до намаляване на производството на ATP и UPRmt. Натрупването както на див тип FUS, така и на амиотрофната странична склероза (ALS), свързана с мутант P525L, нарушава образуването на АТР-синтазен комплекс и потиска активността на АТФ-синтазата чрез взаимодействие с ATP5B, което води до загуба на митохондриални кристи и по този начин причинява митохондриална фрагментация . ATP5B: ATP синтаза субединица бета, VDAC: зависим от напрежението анион-селективен протеин на канала, ANT1: ADP/ATP транслоказа 1.

Токсичността на TDP-43, FUS и SOD1 причинява нарушени контакти на ендоплазмения ретикулум-митохондрии и дефектен транспорт на митохондриите. Обменът на Ca 2+ между ER и митохондриите е важен за поддържането на хомеостазата на Ca 2+. Мутантните патологии FUS и TDP-43 активират GSK3β, който инхибира взаимодействието на VAPB-PTPIP51, което води до намаляване на контакта между ER-митохондриите. SOD1 мутантът инхибира VDAC каналите и инхибира митохондриалния внос на Ca 2+. Прекъсването на контакта води до увеличаване на нивата на цитоплазматичния Са 2+, което води до нарушаване на различни клетъчни пътища, включително митохондриален транспорт. IP3R: Инозитол трифосфатен рецептор, VAPB: Везикулоасоцииран мембранен протеин, свързан протеин B/C, MFN: Митофузин, VDAC: Зависим от напрежението анионен канал, PTPIP51: Протеин тирозин фосфатаза взаимодействащ протеин 51, GSK3β: Гликоген синтаза киназа 3 Бета, ER: Ендоплазматичен ретикулум, OMM: Външна митохондриална мембрана.

Резюме

1. Въведение

5–10% могат да бъдат фамилни, включващи една или повече мутации или генетични фактори, обикновено на автозомно доминантно наследяване [1]. Честотата на заболяванията на моторните неврони в САЩ е приблизително 3-5 случая за 100 000 население годишно, а средното време от диагнозата до смъртта е около 3 години [2].

4–5% семейни и

2% спорадична асоциация на ALS [36]. MAPT мутациите са свързани с

10–30% от фамилната FTD и обикновено се срещат заедно с TDP-43 и друга патология [37]. Генът MAPT кодира 758-аминокиселинен Tau протеин, който е важен за свързването и стабилизацията на микротубулите, разположени в невронните аксони. Мутиралият протеин Tau става хиперфосфорилиран и се натрупва като анормални нишки в невронните и глиалните клетки [38]. Генът PGRN кодира предшественик на гранулин. PGRN е растежен фактор, участващ в различни метаболитни събития като заздравяване на рани, растеж на тумори и възпаление. PGRN също така активира няколко зависими от киназа сигнални каскади, участващи в контрола на клетъчния цикъл и подвижността [39]. В САЩ,

10% от случаите на FTD носят мутация в гена PGRN, сред които

22% са семейни [40]. Имунохистохимичните проучвания показват увеличаване на експресията на PGRN с прогресия на заболяването в гръбначните мозъци на трансгенни животни с MND и разкриват силна експресия на PGRN в микроглиите на пациенти с ALS [41,42,43].

2. Роля на митохондриалната функция и пластичност в централната нервна система (ЦНС)

1200 протеина, по-голямата част от които се експресират от ядрения геном, докато малка част от тези протеини се експресират от наследствено и пространствено отделения митохондриален геном [50]. Човешката митохондриална ДНК кодира 11 мРНК, 2 рРНК и 22 тРНК [51]. При по-високи метазоани митохондриалният геном е здраво прикрепен към IMM, опакован в ДНК-протеинови комплекси с митохондриален транскрипционен фактор А (TFAM) [52].

2 милиона митохондрии, през няколко метра аксони [91,92,93]. Функционалните свойства и поведението на митохондриите варират в аксоните и дендритите. В култивираните хипокампални неврони аксоните имат двойно повече подвижни митохондрии в сравнение с дендритите, докато дендритите имат по-висок дял на силно заредени митохондрии, които са метаболитно по-активни [94,95].

3. Митохондриална дисфункция при често срещани невродегенеративни заболявания

4. Нарушена митохондриална динамика и пластичност при патогенеза на MND

5. Нестабилност на митохондриалния геном в MND: Потенциална роля на TDP-43, FUS и C9ORF72

10 пъти повече от ядрената ДНК [132,133,134,135]. В допълнение, в митохондриите се отчитат хидролитични повреди, образуване на адукти, несъответстващи бази и образуване на едноверижни и двуверижни прекъсвания [131,136,137,138]. В митохондриите са докладвани различни пътища за възстановяване на ДНК, включително възстановяване на ексцизия на база (BER), транслезионен синтез на ДНК (TLS), хомоложна рекомбинация (HR), нехомологично свързване в края (NHEJ), медиирано от микрохомология крайно свързване (MMEJ) и новият път за поправяне на несъответствие (MMR), отличителен от ядрения MMR [139,140,141,1144,144,145,146], въпреки че нивото на владеене на всеки от тези пътища не е известно. В митохондриите не се съобщава за ексцизионно възстановяване на нуклеотиди (NER) и анемия на Fanconi (FA), но са съобщени доказателства за локализация на митохондриите на множество протеини, участващи в тези пътища (Таблица 1) [147,148].