Интервю

  • Пълен член
  • Цифри и данни
  • Препратки
  • Цитати
  • Метрика
  • Препечатки и разрешения
  • PDF

Резюме

▪ Какви са ползите и показанията на розиглитазон?

Основната полза е в понижаването на кръвната захар. Редица клинични проучвания също показват, че той намалява гликирания хемоглобин (HbA1c), друга мярка за тежестта на диабета, с 1%, което е вид скромен ефект, който бихте очаквали от пероралните лекарства. Допълнителните заявени ползи включват много леко намаляване на кръвното налягане, подобрена инсулинова чувствителност и противовъзпалителни ефекти. До тези ограничения той беше посочен като допълнение към диетата и упражненията за подобряване на гликемичния контрол при възрастни със захарен диабет тип 2.

Пълна статия

▪ Можете ли да опишете накратко как действа лекарството и как се е използвало досега?

Розиглитазон принадлежи към клас лекарства, наречени „тиазолединдиони“, известни още като „глитазони“, които сенсибилизират клетките в тялото към действието на инсулина. При липса на инсулин глюкозата не може да влезе в клетката и така нивата на кръвната захар се повишават. В същото време вътре в клетката няма достатъчно глюкоза. Можете да го наречете глад сред изобилието. Розиглитазон се свързва с PPAR-γ рецепторите, които седят върху ядрената мембрана. Когато се активират, тези рецептори променят експресията на определени гени, причинявайки синтезиране на различни протеини, които влияят на метаболизма, което прави клетката по-чувствителна към действието на инсулина.

Розиглитазон се използва като допълнение към диетата и упражненията, което е в основата на лечението на диабет тип 2. Обикновено се използва като добавка към по-популярни терапии, като метформин. Понякога се използва като монотерапия, но само при малка част от пациентите. Той беше доста популярен, особено в САЩ, тъй като допълнително понижава кръвната захар и така инсулиновата терапия може да бъде отложена, което е много популярно сред пациентите. Тъй като обаче е патентовано лекарство, то е доста скъпо и тъй като намалява HbA1c само с 1%, се смята, че е лошо съотношение цена-качество на места, където лечението се заплаща с публични пари. Въпреки това по това време той се радваше на значителен дял от пазара.

▪ На какво основание лекарството е одобрено първоначално?

Розиглитазон е одобрен от FDA на САЩ на 25 май 1999 г., след като редица краткосрочни клинични изпитвания фаза I – III показаха, че лекарството е в състояние да понижи кръвната захар и има разумен профил на безопасност. Отбелязани са редица странични ефекти - включително наддаване на тегло, периферен оток и леко повишаване на холестерола с ниска плътност (LDL) - но нищо много сериозно. За да го представим в перспектива, предишното лекарство от този клас (троглитазон) беше оттеглено, тъй като причинява чернодробна недостатъчност, така че при въвеждането на розиглитазон имаше облекчение, че няма този страничен ефект. Следователно по това време се смяташе за безопасно лекарство.

▪ Какво се е променило оттогава, за да се постигнат тези ограничения?

▪ Защо имаше промяна между 2007 г. и сега?

Още две статии са публикувани в Архив на вътрешните болести [2] и в Вестник на Американската медицинска асоциация [3]. Статията в Архив на вътрешните болести е актуализиран мета-анализ, отново от Стив Нисен, включващ няколко хиляди пациенти повече от първия мета-анализ. От особен интерес е проучването Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of Glycaemia in Diabetes (RECORD), публикувано в Лансет през 2009 г. [4]. Проучването RECORD не показва увеличение на миокардния инфаркт и всъщност показва незначително 16% намаление на сърдечно-съдовата смъртност при пациенти, получаващи розиглитазон. Въпреки това, актуализираният мета-анализ, включително данните от RECORD, все още показва повишен риск от инфаркт на миокарда, със съотношение на шансовете 1,28 - тоест 28% увеличение на риска от инфаркти [2] - въпреки че няма увеличаване на сърдечно-съдовата смъртност. Стойността на р за увеличаване на сърдечните пристъпи е 0,04, така че това не е непреодолим резултат.

Вторият доклад беше ръководен от Дейвид Греъм, асоцииран директор на Службата за наблюдение и епидемиология към Центъра за оценка и изследване на наркотици към FDA (MD, САЩ), и беше публикуван в Вестник на Американската медицинска асоциация през юли 2010 г. [3]. В тази статия авторите сравняват броя на инфарктите, инсултите и смъртните случаи сред пациентите, които са получавали или розиглитазон, или пиоглитазон, друго лекарство в класа. Те са получили данните от базата данни на Medicare в САЩ, която разполага с данни за повече от 227 000 пациенти на възраст над 65 години, лекувани с едно от тези лекарства. Съотношението на шансовете за остър миокарден инфаркт е 1,06 срещу розиглитазон, което не е значително и така противоречи на метаанализа на Nissen. Съществуваха обаче значителни коефициенти на шансове 1,27 за инсулт, 1,25 за сърдечна недостатъчност и 1,14 за смърт, така че всичко това бяха отрицателни констатации за розиглитазон.

▪ Колко здрави бяха опитите, чиито резултати доведоха до тези ограничения?

За да го представим в перспектива, установените рискови фактори, като хипертония и тютюнопушене, обикновено имат коефициент на вероятност 2–3 и хората се чувстват добре с пушенето - те не смятат, че трябва да оттегляме тютюна, защото това удвоява риска от инфаркт . Другият момент, който трябва да се направи по отношение на проучването Nissen, е, че от приблизително 50 включени проучвания има само три големи рандомизирани проучвания, като останалата част са малки проучвания фаза II – IV. Повечето имаха по няколкостотин пациенти във всяка група, но броят на миокардните инфаркти в тези проучвания беше много малък. Ако имате три събития, най-вероятното разделяне е 2: 1, така че имате коефициент на коефициент 2; ако разделянето е 3: 0, имате нереално голямо съотношение на коефициентите (7 по метода на Пето) и тези разделяния могат да възникнат изцяло случайно. Така че, ако включите тези малки изпитания, това може да увеличи съотношението на шансовете.

Проучването на Греъм е ретроспективно и затова не е рандомизирано. Много е трудно да се направят твърди заключения от нерандомизирани проучвания. Авторите се справят много добре, за да покажат, че характеристиките на пациентите в двете кохорти са добре съчетани по възраст, пол, анамнеза за хипертония и дял на пушачите; тъй като обаче не е бил рандомизиран, не можете да сте сигурни, че не е имало пристрастие при подбора. В допълнение, коефициентите на шансове са много малки - има само 25% увеличение на риска и е опасно да се правят много твърди заключения въз основа на нерандомизирани данни като тези. Второто наблюдение е, че това проучване не показва увеличаване на острия миокарден инфаркт. В допълнение, той просто сравнява розиглитазон с пиоглитазон; ако приемем, че има значителна разлика между тези лекарства, всичко, което можем да кажем, е, че пиоглитазонът е по-добър - розиглитазон може да предотврати сърдечни пристъпи в сравнение с други лекарства, но го прави не толкова добре, колкото пиоглитазон - ние не знаем как се цени, когато в сравнение с други контроли, като плацебо, метформин или сулфонилурея. Според мен не мисля, че можете да направите твърди заключения от това проучване.

▪ Какви са алтернативите?

Има цял набор от алтернативи. Най-често използваните лекарства са сулфонилурея и метформин, които се използват от дълго време. Ще има пациенти, приемащи розиглитазон самостоятелно, но по-голямата част от пациентите, приемащи розиглитазон, ще бъдат или на метформин, или на сулфонилурея, така че ако трябва да спрете приема на розиглитазон, лекарят може да обмисли увеличаване на дозата на другото лекарство.

А-глюкозидните инхибитори (акарбоза) действат, като блокират усвояването на глюкозата от червата. Те не се понасят много добре от някои пациенти, тъй като диарията е често срещан страничен ефект, но освен това те са много безопасни лекарства.

Съществува нов клас лекарства, наречени „глиптини“ и това е златна възможност за глиптините. В момента глиптините пораждат много вълнение сред общността на диабетиците и тук много компании влагат парите си. Подобно на розиглитазон, те също понижават кръвната глюкоза и са перорални лекарства и затова предвиждам, че ще има много нови рецепти за тези лекарства.

Преминаването към пиоглитазон е опция, въпреки че повечето власти изпитват усилия да не предлагат просто размяна. Седя с местния орган за регулиране на наркотиците и препоръчваме на хората да разгледат всички алтернативи, въпреки че пиоглитазон със сигурност е сред алтернативите. Инсулиновите инжекции са, разбира се, друг вариант.

▪ Каква беше реакцията на медицинската общност на тези ограничения?

Медицинската общност реагира на събитията по много положителен начин. В Европа, тъй като EMA предприе толкова решителни действия, почти нямаше несъгласие - хората приеха, че става въпрос за безопасност, има опасения от 2007 г. и той стигна до точката, в която трябва да премахнем това лекарство от пазара. В САЩ реакцията беше малко смесена, но ако не друго, хората най-вече са за пълната забрана на лекарството.

▪ Какви са вашите лични чувства по въпроса?

Аз считам, че всички лекарства са потенциално опасни и всички лекарства са полезни само когато се приемат от правилния пациент в правилната доза по правилния начин. През последните няколко години се наблюдава преминаване към персонализирана медицина - това, което е от полза за един човек, може да бъде токсично за някой друг. Вярвам, че един урок, който трябва да извлечем, е, че трябва да разгледаме по-внимателно профилите риск-полза. Що се отнася до розиглитазон, епидемията от диабет означава, че сега получаваме по-млади пациенти с диабет тип 2 - пациенти на 20 и 30 години, които не са изложени на висок риск от сърдечно-съдови събития, но които имат по-голям риск от дългосрочни усложнения, като напр. диабетно очно заболяване и диабетно бъбречно заболяване, ако гликемичният контрол не е постигнат. Въпреки това е много малко вероятно розиглитазон да бъде тестван в тези групи.

▪ Какво мислите, че ще се случи по-нататък? Това ли е краят на въпроса или ще има обжалване/преразглеждане?

Не мисля, че ще има обжалване или преразглеждане. Изглежда, че GlaxoSmithKline са заели съвместна позиция с регулаторните органи. Формулировката, използвана от EMA, е спиране; мисля обаче, че е много малко вероятно той да бъде върнат, тъй като за това ще са необходими огромни усилия, включващи много време и разходи, по това време патентът ще изтече, така че икономически не си струва GlaxoSmithKline да преследва това.