Резюме

Страничните ефекти на антидепресантите могат да се предвидят чрез селективност на рецептора и място на действие. Въпреки че селективните инхибитори на обратното поемане на серотонин (SSRI) имат по-добра обща безопасност и поносимост от по-старите антидепресанти, широкообхватният опит със SSRIs показва честотата и вида на нежеланите реакции, които трябва да се увеличат спрямо данните от клиничните изпитвания. Авторът изследва причините за различните профили и обсъжда неблагоприятни ефекти, особено сексуална дисфункция, наддаване на тегло и нарушение на съня, най-обезпокоителните нежелани събития, наблюдавани по време на дългосрочната терапия с SSRI. Информираното управление на тези странични ефекти от практикуващите първична помощ подкрепя успешното лечение на депресията.

В началото на 50-те години, повишаващите настроението ефекти на инхибиторите на моноаминооксидазата (МАО) са открити безразборно. По-нататъшните изследвания на тези съединения и трицикличните антидепресанти (TCA) доведоха до ранни теории, свързани с мозъчната химия и настроението. Тези открития през 50-те и 60-те години предизвикват допълнителен интерес към антидепресантната лекарствена терапия и към разработването на нови и по-добри лекарства за пациенти, страдащи от депресия.

TCA неселективно инхибират повторното поемане на серотонин, норепинефрин и допамин в пресинаптични везикули за съхранение в мозъка. Въпреки че са ефективни при лечението на депресия, ефектите им върху други рецепторни системи, включително хистаминови, холинергични, адренергични и постсинаптични серотонинови рецептори, несвързани с депресията, водят до развитието на значителни, често непоносими неблагоприятни ефекти, които ограничават използването им в клиничната практика (Таблица 1). 12

маса 1.

Класификация на антидепресантите по селективност на рецептора и място на действие a

лекарства

Въпреки своята ефикасност, TCAs имат тесен терапевтичен индекс и при високи дози те могат да причинят гърчове, както и смърт поради забавяне на интравентрикуларната проводимост, което води до пълен сърдечен блок или аритмии на камерния реентрий. 1 Следователно изследователските усилия се фокусираха върху разработването на лекарства с подобна ефикасност, но с подобрена безопасност и поносимост.

По същество е започнало търсенето на по-безопасен „магически куршум“ с цел лечение на депресия с ефикасен агент, който има по-малко свързани странични ефекти.

ТЪРСЕНЕТО ЗА МАГИЧЕСКИ БУЛЕТ

През 70-те години бяха разработени антидепресанти от второ поколение с различни рецептор-свързващи дейности. Те са имали различни профили на странични ефекти, в зависимост от тяхното свързване на места за други класове рецептори (Таблица 1). 1, 2 Осъзнаването, че по-силно рецепторно-селективните агенти биха намалили броя и вида на неблагоприятните ефекти, но с повишена „потентност“ поради тяхната селективност, стимулира развитието на класа на селективните инхибитори на обратното поемане на серотонин (SSRIs).

SSRI: Важна стъпка напред

През 1988 г. в САЩ е въведен първият SSRI, флуоксетин. Профилът на неблагоприятните ефекти на флуоксетин е далеч по-добър от този на всеки друг наличен антидепресант поради селективността му към серотониновите рецептори. Скоро бяха въведени и други SSRIs в САЩ и другаде (Таблица 1). Въпреки че ефикасността на SSRIs е сравнима с тази на TCAs, SSRIs имат значително по-малко странични ефекти. 3 Това се потвърждава от констатацията, че по-малко пациенти, приемащи SSRI, са прекратили терапията поради неблагоприятни ефекти, отколкото тези, приемащи TCA. 4 За разлика от TCAs, SSRIs не причиняват нарушения на сърдечната проводимост при предозиране и имат ниска склонност да причиняват гърчове. По този начин, развитието на SSRIs беше важен етап в лечението на депресия.

В сравнение с TCAs, SSRIs първоначално се считат за почти без странични ефекти. За разлика от TCA, те могат да се използват безопасно в много популации пациенти, включително възрастни хора и деца, и двамата са особено чувствителни към неблагоприятните ефекти на TCA. SSRI също могат да се предписват на пациенти с множество съпътстващи заболявания. Поради общата им ефикасност, безопасност и поносимост, те са станали широко предписвани от лекарите за първична медицинска помощ. Следователно, повече пациенти сега се лекуват успешно от депресия от всякога.

Не съвсем вълшебният куршум.

Обаче възникнаха въпроси за безопасността и поносимостта на SSRIs с продължителното им използване. Например, в оригиналните плацебо контролирани клинични проучвания на флуоксетин при пациенти с депресия, сексуална дисфункция се съобщава при 1,9% от участниците в проучването, получаващи флуоксетин. Постмаркетинговите клинични проучвания обаче съобщават за нива на сексуална дисфункция до 75%. 5 Въпреки че при първоначалните клинични изпитвания не се съобщава за тежка SSRI-индуцирана хипонатриемия, сега е известно, че се среща при 1 на 200 пациенти в напреднала възраст годишно, получаващи лечение с флуоксетин или пароксетин. Хипонатриемията (смята се, че е причинена от синдрома на неподходящ антидиуретичен хормон) е по-рядко срещана при пациенти, лекувани с други SSRI и венлафаксин. 6

Събиране и интерпретация на данни

Въпреки че информацията за профила на страничните ефекти на дадено лекарство е налична както в опаковката на производителя на лекарството, така и в Physician 'Desk Reference (PDR), 8 този метод за получаване на информация за лекарството има ограничения. Данните, включени в етикетирането на продукти, са получени от спонсорираните от компанията проучвания, които са прегледани от Американската администрация по храните и лекарствата. Нечести, редки и непредсказуеми нежелани реакции, свързани с лекарството, може да не са се появили в клинични изпитвания и може да не бъдат включени в PDR, докато лекарството не бъде налично в продължение на няколко години.

Публикуваните доклади за случаи често съдържат този тип информация; повечето практикуващи лекари обаче нямат време да четат или нямат достъп до тези анекдотични доклади. Също така наблюдаваните нежелани реакции, съобщени за едно лекарство, могат да варират значително в зависимост от изследваното психиатрично състояние. Тези нежелани събития от своя страна могат да бъдат обобщени, без да се разглежда кои нежелани реакции са специфични за състоянието. Изчислената честота на поява на свързани с лекарството странични ефекти може да е неподходяща за конкретно разстройство. Например, главоболие се съобщава по-често при SSRI терапия при пациенти, получаващи лечение на обсесивно-компулсивно разстройство, отколкото при депресия. Това обаче трябва да се тълкува със знанието, че изходното разпространение на главоболието е по-високо при пациенти с обсесивно-компулсивно разстройство, отколкото при тези с депресия. Следователно, честотата на нежеланите ефекти, възникващи при лечението, трябва да се сравнява между групи пациенти, получаващи лечение с активно лекарство или плацебо за същото заболяване, за да се оцени истинската честота на SSRI-индуцирани странични ефекти.

Една мярка за поносимост на което и да е лекарство е продължителната употреба на пациента. Следователно, процентите на прекратяване на лечението по време на клинични изпитвания са били използвани за измерване на поносимостта на дадено лекарство. 9 Fluvoxamine е свързан с най-висок процент на прекратяване поради нежелани събития в клиничните изпитвания (до 70% през първите 2 месеца), последван от флуоксетин (45%) и сертралин (40%). 10 Степента на прекратяване на всяко лекарство след освобождаване може непрекъснато да се предефинира, като се използват етикетиране на продукти, публикувани клинични проучвания, постмаркетингово наблюдение, текуща литература, доклади от случаи и клиничен опит.

НЕЖЕЛАНИ ЕФЕКТИ НА SSRI

Подобрената поносимост на SSRIs се дължи на тяхната селективност и липсата им на взаимодействие с други рецептори, като хистаминови, холинергични, допаминергични и норадренергични. Серотониновите рецептори включват най-малко 7 класа, които се разделят допълнително на ниво субрецептори. Тези рецептори медиират различни функции, несвързани с настроението, включително сън, апетит и сексуална функция, както и симптоми като болка, гадене, депресия и тревожност. 11 Чрез увеличаване на инхибирането на обратното поемане на серотонин, по-голяма част от невротрансмитера е на разположение за взаимодействие с някой от тези рецептори или рецептори на подтип. Следователно повечето SSRI странични ефекти са свързани с дозата и могат да се отдадат на серотонинергични ефекти. Например, гаденето, често срещан страничен ефект от SSRI терапията, най-вероятно е резултат от стимулация на 5-HT3 рецептори и обикновено може да бъде облекчено чрез намаляване на дозата на SSRI. 10 За разлика от това, предизвиканите от флуоксетин кожни реакции не са свързани с дозата и очевидно са идиосинкратични.

Има някои разлики в профилите на нежеланите ефекти на наличните SSRI (Таблица 2). Нарушенията на стомашно-чревния тракт (GI) са най-често съобщаваните странични ефекти. 10 Индивидуално, постмаркетингови проучвания за наблюдение показват, че флувоксамин е свързан с най-висока честота на стомашно-чревни нарушения, докато тревожност, възбуда и безсъние най-често се съобщават при сертралин и флуоксетин. 10, 12 Като цяло циталопрам изглежда е най-добре поносимият SSRI, последван от флуоксетин, сертралин, пароксетин и флувоксамин. Последните 2 лекарства са свързани с най-много странични ефекти и най-висок процент на прекратяване поради странични ефекти в клиничните изпитвания. 13 По време на дългосрочната SSRI терапия, най-обезпокоителните неблагоприятни ефекти са сексуалната дисфункция, наддаването на тегло и нарушението на съня.

Таблица 2.

Сравнение на честите нежелани реакции, свързани с наличните в момента селективни инхибитори на обратното поемане на серотонин a

Сексуална дисфункция

Намесата в сексуалното функциониране, причинена от SSRI, е доста сложна, вероятно включваща азотен оксид. Изглежда ефектът се дължи на стимулация на постсинаптичните 5-НТ2 рецептори, вероятно в гръбначния мозък. Клинично ефектът може да се прояви като намалено либидо, мъжка импотентност, забавена еякулация или аноргазмия. Това са общи характеристики на самата депресия, както и неблагоприятните ефекти от антидепресантната терапия. 5 Следователно ефектите, приписвани на антидепресантната терапия, трябва да бъдат внимателно интерпретирани и нормализирани спрямо изходното ниво. Според клинични проучвания, специално разработени за оценка на сексуалната функция при пациенти, получаващи SSRI, видът и тежестта на сексуалната дисфункция варират в зависимост от пола. Депресираните жени обикновено имат по-голямо намаление на сексуалното желание и увеличаване на затрудненията с оргазма в началото в сравнение с мъжете. Жените изпитват известна ремисия на тези симптоми при продължаване на лечението със SSRI. За разлика от тях, мъжете са склонни да изпитват продължаващо оргазмично инхибиране и цялостната сексуална дисфункция като страничен ефект от SSRI терапията. 5 Повишеното сексуално желание и приапизъм също са възможни при SSRI терапия. И при двата пола индуцираното от SSRI забавяне на оргазма и аноргазмията са по-чести от намаленото либидо. 5

Методът, използван за получаване на информация за сексуалната функция, пряко засяга докладването на сексуални странични ефекти с SSRI терапия (Таблица 3). Само 2% до 7% от пациентите спонтанно съобщават за сексуални нежелани реакции с SSRI терапия, но когато се използва въпросник за сексуална дисфункция, честотата на сексуална дисфункция нараства до 55% за SSRIs, 14 и достига до 92% за TCA кломипрамин . 15 Въз основа на тези наблюдения, лекарите трябва да получат задълбочена история на сексуалната функция, преди да започнат терапията с SSRI и чрез подробни, откровени дискусии да сравнят докладваните промени по време на лечението със самооценени нива на предварително лечение на сексуалното функциониране. В идеалния случай валидиран въпросник за сексуална дисфункция, като скалата за сексуален опит в Аризона (ASEX) 16, ще бъде използван за събиране и стандартизиране на информацията за сексуалните странични ефекти по време на SSRI терапия.

Таблица 3.

Честота (%) на пациентите, съобщаващи за сексуална дисфункция със селективните инхибитори на обратното поемане на серотонин в някои изследвания, в зависимост от методите за определяне на нежелани събития a

За пациенти, които смятат, че сексуалната дисфункция е непоносима като страничен ефект от SSRI терапията, заместването на друг SSRI може да отслаби тези странични ефекти. Изглежда, че циталопрам не причинява сексуално увреждане при пациенти, които са преживели подобни събития с друг SSRI. 17 В класа на SSRIs, еректилната дисфункция, затрудненията с вагинално смазване и намаленото либидо при двата пола са най-чести при пароксетин, особено през първия месец от терапията. 5, 10 Аноргазмията изглежда е най-честият дозозависим страничен ефект от терапията с циталопрам. 18.

Таблица 3 илюстрира разликите в публикуваните честоти на индуцирана от SSRI намеса в сексуалната функция в зависимост от метода, използван за събиране на информация. Малко проучвания сравняват честотата на сексуална дисфункция, съобщена от пациенти, лекувани с циталопрам, с тази на пациентите, приемащи други SSRI. Въпреки че точният механизъм за индуцирана от SSRI сексуална дисфункция е неизвестен, е предложено влиянието на други рецепторни системи, включително допаминергична, холинергична и серотонергична, и агенти като пролактин и азотен оксид. 5

Качване на тегло

Подобно на сексуалната дисфункция, наддаването на тегло рядко се съобщава по време на предварителните маркетингови клинични проучвания на SSRI. Поради загубата на тегло, настъпила по време на ранните, краткосрочни клинични изпитвания с флуоксетин, той е изследван като потенциален агент за отслабване. 19 Натрупването на тегло обаче впоследствие се очертава като често срещан страничен ефект от продължителната SSRI терапия. Въпреки че някои SSRI обикновено са свързани със загуба на тегло по време на първоначалната терапия, теглото често се възстановява след 6 месеца и може да бъде последвано от допълнително наддаване на тегло при продължителна употреба. Неконтролираните проучвания отчитат средно увеличение на теглото от 15 lb (6.75 kg) за сертралин, 21 lb (9.45 kg) за флуоксетин и 24 lb (10.80 kg) за пароксетин след 6 до 12 месеца терапия. 20, 21 Въпреки че досегашните проучвания предполагат, че циталопрам е по-малко вероятно да причини наддаване на тегло, 22 една клинична серия от 18 пациенти съобщава за 8 пациенти със смесена тревожност и разстройства на настроението, които са имали средно наддаване на тегло от 7,7 кг (7,7 кг) след получаване на циталопрам за 5 седмици. 23.

Ефекти върху съня

При депресирани пациенти нормалните модели на сън се променят, с увеличена продължителност и по-ранно начало на сън с бързо движение на очите (REM), намален сън на бавни вълни и повече събуждания. 10 Освен това SSRIs пречат на архитектурата на съня, като потенциално усложняват съня на пациенти с депресия. Флуоксетин, пароксетин и сертралин забавят настъпването на REM сън, а флуоксетин и пароксетин увеличават събужданията и намаляват REM съня, бавния сън, общото време на съня и ефективността на съня. За разлика от тях, сертралин повишава минимално ефективността на съня и намалява нощното време на будност, което може да бъде от полза за депресирани пациенти, чието нарушение на съня е обезпокоително. 24

Други странични ефекти

Реакции на прекратяване са докладвани след прекратяване на продължителното лечение с SSRI и представляват синдром, който не е добре характеризиран. Клиничните проучвания, предназначени да изследват този синдром по отношение на рецепторната физиология, са неубедителни. Предполага се, че синдромът на прекратяване е резултат от неврофизиологична пренастройка в централната нервна система, за да компенсира фармакологичната активност на SSRI. Симптомите включват замаяност, гадене, летаргия, главоболие, тревожност и възбуда. Те обикновено са леки, започват в рамките на една седмица след прекратяване на терапията с SSRI и отзвучават в рамките на 3 седмици. 25 Някои съобщени проблеми са по-инвалидизиращи, например падания и отсъствие от работа. Възстановяването на SSRI разрешава симптомите. Синдромът на прекратяване се избягва най-добре чрез постепенно намаляване на SSRI терапията. Както се очаква, страничните ефекти при отнемане са по-чести при SSRI, които имат най-кратък полуживот (т.е. пароксетин, флувоксамин). 25

Допълнително предимство на SSRIs пред TCAs е намаленият риск от лекарствени взаимодействия. Въпреки това, приложението на 2 или повече серотонинергични лекарства или предозиране на 1 агент може да предизвика серотонинов синдром, потенциално животозастрашаващо разстройство, характеризиращо се с миоклонус, хиперрефлексия, изпотяване, треперене, нарушена координация и промени в психичния статус. 11 Серотониновият синдром може да бъде разграничен от другите SSRI-индуцирани странични ефекти чрез групиране на клиничните характеристики, тяхната тежест и продължителност. 10 Трябва да се избягва едновременното приложение на серотонергични лекарства (напр. 2 SSRI или SSRI плюс MAOI). Освен това, когато замествате един SSRI с друг при даден пациент, трябва да се осигури подходящ период на измиване, който да отразява полуживота на заместваното лекарство. 9

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Въз основа на профила им на поносимост, SSRIs са значителен напредък спрямо TCA за лечение на депресия. Въпреки че някои свързани с SSRI неблагоприятни ефекти могат да бъдат нетърпими или обезпокоителни, с изключение на серотониновия синдром, те не са животозастрашаващи. Както при другите класове антидепресанти, SSRIs предизвикват странични ефекти, които могат да бъдат предсказани от рецепторната физиология. Чрез широкообхватния опит със SSRIs, честотата на страничните ефекти като сексуална дисфункция и нарушение на съня се е увеличила. Следователно, селективността към серотонергичните рецептори не гарантира свобода от неблагоприятни ефекти. Прехвърлянето на лечението на депресия към лекарите от първичната медицинска помощ, които управляват тежки графици на пациентите във всички терапевтични области, създаде необходимост от подобряване на успешното лечение на депресията. Богатият опит със SSRIs постави началото на следващото поколение антидепресанти, които са поне толкова ефективни, но по-добре поносими и по-безопасни от техните предшественици. Търсенето на вълшебния куршум продължава.

Имена на лекарствата: амитриптилин (Elavil и други), бупропион (Wellbutrin), циталопрам (Celexa), кломипрамин (Anafranil и други), дезипрамин (Norpramin и други), доксепин (Sinequan и други), флуоксетин (Prozac), флувоксамин (Luvox), миртазапин (Remeron), нефазодон (Serzone), нортриптилин (Pamelor и други), пароксетин (Paxil), протриптилин (Vivactil), сертралин (Zoloft), тримипрамин (Surmontil), венлафаксин (Effexor).

Бележки под линия

Частично финансиран от неограничен образователен грант от Merck and Company.