Graciane Radaelli

Институт по кардиология/Fundação Universitária de Cardiologia - IC/FUC, Порто Алегре, RS - Бразилия

Грасиеле Саузен

Институт по кардиология/Fundação Universitária de Cardiologia - IC/FUC, Порто Алегре, RS - Бразилия

Клаудия Чичери Чеза

Институт по кардиология/Fundação Universitária de Cardiologia - IC/FUC, Порто Алегре, RS - Бразилия

Портал на Вера Лусия

Институт по кардиология/Fundação Universitária de Cardiologia - IC/FUC, Порто Алегре, RS - Бразилия

Лусия Кампос Пеланда

Институт по кардиология/Fundação Universitária de Cardiologia - IC/FUC, Порто Алегре, RS - Бразилия

Резюме

Заден план

Дългосрочната безопасност, ефективност и критерии за лечение със статини при деца все още не са ясни в клиничната практика. Има много ограничени доказателства за употребата на медикаменти за лечение на деца с дислипидемия вследствие на затлъстяването, които не реагират добре на модификацията на начина на живот.

Обективен

Систематичен преглед на рандомизирани клинични изпитвания за употреба на статини за лечение на деца и юноши с дислипидемия, вторична за затлъстяване.

Методи

Извършихме търсене в PubMed, EMBASE, Bireme, Web of Science, Cochrane Library, SciELO и LILACS за данни за оценка на ефекта на статините върху: подобряване на сурогатните маркери на коронарна артериална болест при клинични резултати от зряла възраст; повишени серумни нива на общ холестерол (TC), липопротеинов холестерол с ниска плътност (LDL-C) и аполипропотеин B (APOB); и намалени серумни нива на липопротеинов холестерол с висока плътност (HDL-C) от началото до февруари 2016 г. Участници бяха деца и юноши.

Резултати

От 16793 потенциално релевантни цитати, възстановени от електронните бази данни, нито едно рандомизирано клинично изпитване не е изпълнило критериите за включване на деца с дислипидемия, вторична по отношение на затлъстяването.

Заключения

Не открихме конкретни доказателства, които да вземат предвид статините при лечението на хиперхолестеролемия, вторична при затлъстяването при деца. Обичайната практика за екстраполиране на резултатите от проучвания за генетична дислипидемия игнорира разликите в дългосрочните сърдечно-съдови рискове и дългосрочните рискове от медикаментозно лечение в сравнение с препоръките за промени в начина на живот. Необходими са рандомизирани клинични проучвания, за да се разбере лекарственото лечение при дислипидемия, вторична за затлъстяването.

Въведение

Според Националното проучване за здравна и хранителна експертиза 11,7% от възрастните на възраст 20-39 години и 41,2% от възрастните на възраст 40-64 години имат повишени нива на липопротеинов холестерол с ниска плътност (LDL-C). 1 Последните данни показват, че прогнозният брой възрастни, които имат нива на общ холестерол (TC) ≥ 240 mg/dL, достига 30,9 милиона, а 32,6% от възрастните имат хипертония. 2 През 2011-2012 г., от 5 момчета и момичета, 1 имаше анормална концентрация на ТС, липопротеинов холестерол с висока плътност (HDL-C) или липопротеинов холестерол с висока плътност (не-HDL-C). Разпространението на високи TC, HDL-C, не-HDL-C е съответно 7,8%, 12,8% и 8,4%, а 20,2% са имали абнормна концентрация от поне 1 от трите измервания. 3 Причините за дислипидемия са се променили в епидемиологичните проучвания; по-рано генетичните нарушения бяха най-честите състояния, причиняващи дислипидемия при деца. През последните няколко десетилетия дислипидемията, вторична за затлъстяването (DSO), се увеличава. 4

Медикаментозната терапия за високорискови липидни аномалии доведе до голям напредък в профилактиката и лечението на атеросклеротични заболявания при възрастни. 5 Използването на фармакологична терапия при деца с вторична дислипидемия обаче е обект на спорове. Безопасността, ефективността и критериите за лечение със статини при деца са неясни в клиничната практика. 6 Има ограничени доказателства за употребата на лекарства при деца с DSO, които не реагират добре на промяна в начина на живот. Повечето проучвания със статини се отнасят до деца и юноши с генетична дислипидемия и по-високи нива на LDL-C.

Целта на това проучване е да се обсъдят критично доказателствата за ефективността, безопасността и ефектите от употребата на статини при деца и юноши с DSO, въз основа на систематичен преглед на литературата.

Методи

Този систематичен преглед е извършен в съответствие с изявлението на PRISMA и е регистриран в PROSPERO под идентификация CRD42015020530.

Търсенето беше проведено в MEDLINE (чрез PubMed), EMBASE, Bireme, Web of Science, Cochrane Library, SciELO и LILACS. Стратегията за търсене включваше термините: „Дете“, „Юноша“, „Хиперхолестеролемия“, „Дислипидемия“, „Холестерол“, „Инхибитори на хидроксиметилглутарил-Коа редуктаза“, „Статин“, „HDL-C“ и „Триглицериди“. Двама рецензенти (G.R. и G.S.) извършиха самостоятелно търсене и подбор на литература. Разногласията бяха разрешени с консенсус или от трети рецензент (L.C.P.).

Критерии за подбор

Видове обучение: Рандомизирани клинични проучвания, описващи терапия със статини за деца и юноши. Участници: деца и юноши (до 18 години). Интервенции: статини за поне 8 седмици. Целево състояние: DSO. Резултати: намаляване на рисковите фактори, TC, LDL-C, аполипропотеин B (APOB) и HDL-C, подобряване на индиректните маркери за коронарна артериална болест и/или клинични резултати в живота на възрастните.

Ограничения за търсене: Език: няма езикови ограничения. Период от време: от началото до февруари 2016 г. Дизайн: Рандомизирани клинични изпитвания. Основен резултат: намаляване на рисковите фактори в ранна детска възраст, подобряване на индиректните маркери на коронарна артериална болест в клиничните резултати от живота на възрастните. Вторични резултати: статинови ефекти - повишени плазматични нива на TC, LDL-C и APOB, намаляване на нивата на HDL-C.

Критерии за включване: Рандомизирано клинично изпитване, отчитащо деца със лечение със статини в продължение на поне 8 седмици.

Критерии за изключване: Неслепено лечение дублирани данни или липса на отчитане на разглежданите резултати.

Извличане на данни и оценка на качеството: Инструментът за анализ CONSORT е използван за оценка на методологичното качество на включените изследвания, извършени от двама независими рецензенти.

Резултати

Идентифицирахме 16793 цитирания от електронното търсене в базите данни от самото начало до февруари 2016 г. След премахване на дублиращи се изследвания, 15820 проучвания бяха подложени на скрининг на заглавия и резюмета. Изключихме 15740 проучвания и 80 проучвания бяха подложени на пълен текст преглед. Не включихме никакво рандомизирано клинично проучване за DSO при деца и всички 80 статии с пълни текстове бяха изключени поради причините: 39 проучвания върху непедиатрична популация (субекти на възраст от 18 до 80 години), 15 проучвания не използваха лечение с статини, 12 проучвания не са проектирали рандомизирано клинично изпитване, а 14 рандомизирани клинични проучвания оценяват деца и юноши с фамилна хиперхолестеролемия (FH), включващи общо 2347 индивида (Фигура 1).

затлъстели

Диаграма на потоците на включените изследвания. RCT: рандомизирано клинично изпитване.

Дискусия

В клиничната практика все по-често преобладава дислипидемията вследствие на затлъстяването при деца и юноши. Настоящият преглед обаче не намери конкретни доказателства за лекарствената терапия в тази група.

От друга страна, затлъстелите деца също могат да страдат от FH, което е фенотипно диагностицирано от наличието на високи нива на LDL-C и фамилна анамнеза за преждевременно сърдечно-съдови заболявания и/или висок холестерол на изходно ниво при един от родителите и/или мутация, която причинява FH. 18-20 След диетична интервенция, всяко дете с LDL-C ≥ 5 mmol/L (190 mg/dL) има голяма вероятност да има генетичен FH. Фамилната анамнеза за преждевременни сърдечно-съдови заболявания при близки роднини и/или високи нива на холестерол на изходно ниво при родител, LDL-C ≥ 4 mmol/L (160 mg/dL) също са показателни за голяма вероятност за генетичен FH. Откриването на патогенна мутация, обикновено в LDLR гена, е златният стандартен тест за диагностика на FH. Нивата на LDL-C трябва да се измерват поне два пъти за 3 месеца, за да се потвърди диагнозата FH. 21.

Поддържането на здравословен начин на живот и лечение със статини (на възраст от 8 до 10 години) се предлагат като основни интервенции за контрол на хетерозиготен FH (HeFH). Целта на LDL-C за деца е 3,5 mmol/L (130 mg/dL), ако е на възраст над 10 години, или, в идеалния случай, да намали 50% от изходното ниво при деца на възраст от 8 до 10 години, особено при изключително висока LDL-C, високи нива на липопротеин (а), фамилна анамнеза за преждевременно сърдечно-съдови заболявания или други сърдечно-съдови рискови фактори, балансирани спрямо риска от дългосрочен неблагоприятен ефект от лечението. 18,21-23 Статините показват по-добри ефекти върху основните сърдечно-съдови резултати, което оправдава тяхната употреба, въпреки все още неизвестните им странични ефекти, когато се използват повече от 2 години при деца. 24

Инхибиторите на HMG-CoA редуктазата са показали многократно в произволни контролирани проучвания за ефективно намаляване на коронарната заболеваемост и смъртност при възрастни с висок риск. В резултат на това статините се превърнаха в едно от най-предписваните лекарства за възрастни в света. 25 При възрастни доказано, че статините ефективно намаляват както нивата на LDL-C, така и съдовите събития. 26,27

При обичайните дози статините са изключително безопасна лекарствена група. Съществуват малко съобщения за сериозни нежелани стомашно-чревни събития и повишаване на чернодробните трансаминази и креатин-фосфокиназата. Доказателства за употребата им при деца обаче все още липсват. 28 Деца със сериозни липидни аномалии, дължащи се на генетични заболявания, могат да отговарят на критериите за медикаментозна терапия със статините, често използвани при възрастни. През последните няколко години бяха публикувани доклади за краткосрочната безопасност на някои от тези лекарства в тази група. 29-31

Всички статини, препоръчани от Американската администрация по храните и лекарствата (FDA) 23, са одобрени за деца с FH и някои други първични или генетични причини за дислипидемия. Данните за намаляване на холестерола при други групи деца са недостатъчни. 32 Статините, използвани за лечение на деца с HeFH, са одобрени от FDA или се използват в лечения, базирани на проучвания за понижаване на холестерола при деца с HeFH. 33 При други причини за дислипидемия при деца акцентът трябва да бъде върху диетата и лечението на съседни метаболитни нарушения. 34 Лечението може да започне по-рано при тежки случаи. 35

Ефективността и безопасността са сходни както при деца с генетични заболявания, така и при деца с DSO в краткосрочен план. Въпреки това опасенията относно дългосрочната безопасност все още остават. 36,37 Нито едно от тези цитирани по-горе проучвания не е имало дългосрочно проследяване и нито едно от тях не е описвало потенциални късни странични ефекти на ранната терапия за намаляване на холестерола или забавяне на сърдечно-съдовите резултати. 38 Kusters et al. 39 са съобщили за най-продължителното проследяване при деца с FH, лекувани със статини. Дългосрочното лечение със статини, започнато през детството при пациенти с FH, е свързано с нормализиране на прогресията на дебелината на ntima-средата. По време на 10-годишното проследяване не се съобщава за сериозно нежелано събитие. Braamskamp et al. 40 са публикували първото проучване, което е оценило дългосрочния ефект от лечението със статини, започнато в детска възраст, върху плазмата на гонадни стероидни хормони, гонадотропини и дехидроепиандростерон при млади възрастни с FH. След 10 години лечение със статини, концентрациите на тестостерон, естрадиол, лутеинизиращ хормон и фоликулостимулиращ хормон при тези пациенти с FH бяха в референтния диапазон в сравнение с незасегнатите братя и сестри.

Преди да започне широкото използване на статини при деца със вторични дислипидемии, в идеалния случай проучванията трябва да установят, че статините могат да намалят общата заболеваемост и смъртност в дългосрочен план. Трябва да има и логична прогресия на проучванията, насочени към първичната профилактика, от най-старата до най-младата. В момента употребата на статини за първична профилактика при възрастни с вторична хиперлипидемия е в процес на обсъждане. Въвеждането на статини в по-ранна възраст може да предложи възможност за по-голямо намаляване на риска от това, наблюдавано в момента при проучвания с възрастни, но до този момент тази хипотеза остава силно спекулативна.

Заключения

В нашето търсене не открихме рандомизирано клинично изпитване, посветено на използването на терапия със статини при деца и юноши с DSO. Всички извлечени проучвания са извършени при пациенти с FH.

Обичайната практика на екстраполиране на резултатите от проучвания за генетична дислипидемия игнорира разликите в дългосрочните сърдечно-съдови рискове и дългосрочните рискове от медикаментозно лечение, в сравнение с препоръките за промени в начина на живот. Необходими са рандомизирани клинични проучвания, за да се разбере лекарственото лечение при вторична дислипидемия.

Бележки под линия

Авторски приноси

Концепция и дизайн на изследването: Radaelli G, Pellanda LC; Придобиване на данни: Radaelli G, Sausen G; Анализ и интерпретация на данните и писане на ръкописа: Radaelli G, Cesa CC; Получаване на финансиране: Radaelli G; Критична ревизия на ръкописа за интелектуално съдържание: Radaelli G, Sausen G, Cesa CC, Portal VL, Pellanda LC.

Потенциален конфликт на интереси

Не е докладван потенциален конфликт на интереси, отнасящ се до тази статия.

Източници на финансиране

Нямаше външни източници на финансиране за това проучване.

Учебна асоциация

Тази статия е част от дисертацията на докторанта, подадена от Graciane Radaelli, от Instituto de Cardiologia do Rio Grande do Sul.

Етично одобрение и съгласие за участие

Тази статия не съдържа проучвания с човешки участници или животни, извършени от някой от авторите.