От катедрата по физиология, Медицински колеж в Уисконсин, Милуоки.

Преглеждате най-новата версия на тази статия. Предишни версии:

Разпространението на хипертонията в САЩ се оценява на 85,7 милиона възрастни 1, без да се вземат предвид новите насоки на Американския колеж по кардиология/Американска сърдечна асоциация за превенция, откриване, оценка и управление на високо кръвно налягане, 2 което е сигурно за да увеличите тази оценка. Хипертонията е основен рисков фактор за инсулт, коронарна болест на сърцето и бъбречна недостатъчност. Освен това високото кръвно налягане (АН) повишава сърдечно-съдовата смъртност и прогресията на много други хронични заболявания. Обработката на солта и водата чрез бъбреците влияе директно върху АН, докато бъбречните йонни канали и транспортери поддържат електролитна хомеостаза. 3,4

Епидемиологичните и антропологичните проучвания показват, че в изолирани общества с диети, съставени предимно от плодове, зеленчуци и ядки, хипертонията засяга само 1% от населението. За разлика от тях, в страните, консумиращи модерна западна диета с високо съдържание на преработени храни и диетичен натрий, разпространението на хипертонията достига до 30%. Този ефект от западната диета не се дължи единствено на високото съдържание на натрий, а по-скоро на драстично намаленото съотношение на калий към натрий в храната. В индустриализираните страни дневният прием на калий и натрий е ≈30 до 50 и 80 до 250 mmol на ден, съответно. Това е в рязък контраст с изолирани или примитивни общества, които имат дневни норми от 150 до 290 mmol за калий и 20 до 40 mmol на ден за натрий. 5 Следователно, изчислените съотношения на прием на калий към натрий варират от 0,12 до 0,63 за индустриализираните общества и 3,8 до 14,5 за изолираните общества. Според Националното проучване за здравни и хранителни изследвания, само около една десета от възрастните в САЩ имат съотношения на прием на калий към натрий, съобразени с насоките на Световната здравна организация за намален риск от смъртност. 6

Калият е най-разпространеният вътреклетъчен йон и неговата роля в регулирането на АН е добре установена. Диетичните добавки с калий могат да понижат АН при нормални и хипертоници. Калиевите канали, заедно с Na + -K + -ATPase (известна също като Na + -K + помпа), играят централна роля при определяне на мембранния потенциал в покой и обема на клетките. Тъй като концентрацията на калий е много по-висока във вътреклетъчната, отколкото в извънклетъчната среда, активирането и последователното отваряне на калиевите канали води до хиперполяризация на плазмената мембрана, като по този начин се променя електрогенната движеща сила за реабсорбция на Na + в дисталния нефрон. Критичната роля на коригиращите навътре калиеви (Kir) канали в натриевата и калиевата хомеостаза и връзката на бъбречните базолатерални Kir канали с регулирането на АН е фокусът на този кратък преглед.

Роля на калия в превенцията и лечението на хипертония

Добре известно е, че по-високите нива на натриев прием са свързани с повишен АН. 7 Преди повече от век беше предсказано, че ефектът на натрия върху АТ зависи от състава на диетата, по-специално от съдържанието на калий. 8,9 Херберт Лангфорд, който беше сред първите, които предположиха, че разликите в консумацията на калий отчитат вариациите в честотата на висок BP сред етническите групи, описва 10 „Взаимодействието на натрий и калий беше във фокуса на проучванията на фон Бунге в Германия средата на 70-те години и остава тема на интерес. Фон Бунге беше загрижен, че натриурезата, произведена от калий, ще доведе до сериозно заболяване. " 11 Изследвания през 20-ти век, за да предоставят допълнителни доказателства за критичната роля на добавките с калий върху BP. Адисън оценява действията на калия и натриевия хлорид при хората, включително и себе си в проучването. През 1928 г. той съобщава, че приемът на калий може да понижи повишения АТ и предполага, че хипертонията се дължи на диета с ниско съдържание на калий и излишна консумация на натриев хлорид. 12

Таблица. Примери за често срещани храни, богати на калий

USDA посочва Министерството на земеделието на САЩ.

Проучванията при животни, използващи установени хипертонични модели, допълнително предоставят критично доказателство за калий в контрола на АН. През 50-те години на миналия век Meneely и сътр. 18,19 установяват, че приложението на калий модулира BP и значително подобрява оцеляването на плъхове, хранени с диета с високо съдържание на NaCl. В друга класическа работа Dahl et al 20 установяват, че продължителността на живота на плъховете, макар и съкратена с високи дози натрий, се увеличава обратно към нелекувани стойности чрез едновременно добавяне с калий. След като установиха, че диетичното съотношение Na/K е от решаващо значение за дългосрочната преживяемост, Dahl et al продължават да тестват ефекта на различни съотношения Na/K в диетата при плъхове, склонни към хипертония. Всички тествани диети имат високо съдържание на NaCl (4.50%), но се различават в концентрацията на KC1. Стигна се до заключението, че диетичното Na/K моларно съотношение може да бъде важен фактор за тежестта или дори развитието на индуцирана от солта хипертония. 20.

ефекти

Предоставяйки допълнителни доказателства в подкрепа на значението на калия в храната при бъбречни заболявания и хипертония, се съобщава, че изчерпването на калия и хипокалиемията предизвикват бъбречно увреждане, чувствителност към сол и хипертония при плъхове. 25,26 Например, плъховете Sprague Dawley имат значително забавяне на растежа, повишена активност на ренин-ангиотензиновата система, тубулоинтерстициално увреждане, инфилтрация на макрофаги и ранна фиброза, когато се хранят с диета с дефицит на калий (+). Освен това тези плъхове имат повишен АТ и повишена чувствителност към сол. 25

В обобщение, хранителните добавки на калий могат да понижат АН при модели на хора и животни, особено ако са склонни да имат чувствителност към сол. Въпреки клиничната значимост и транслационната величина на тези проучвания, специфичните молекулярни механизми, лежащи в основата на полезните ефекти на висококалиевата диета, все още не са напълно изяснени.

Механизми на регулиране на BP от калий

Съществуват множество механизми, чрез които калият може да контролира АН. Тук ще се съсредоточим върху механизмите, медиирани от бъбречните тубуларни K + канали в дисталните тубули. Трябва обаче да се има предвид, че други тръбни сегменти също допринасят за екскрецията на калий. Например, скорошни проучвания на Wang et al 27 разкриват, че дейностите на NKCC2 (Na + -K + -Cl - котранспортер) и Kir1.1 (известен също като ROMK [бъбречен външен медуларен K + канал]) са повишени при мишки на диета с ниско съдържание на Na +, високо съдържание на K +. 28

Освен това, бъбречно-съдовите калиеви канали могат да участват в регулирането на АН. 29 Например, малки промени в серумния калий могат да доведат до ендотел-зависима вазодилатация чрез хиперполяризиране на ендотелните и съдовите гладки мускулни клетки. Диетата с високо съдържание на K + може също да подобри съдовата цялост при повишено напрежение в резултат на хипертония. При проучвания на бъбреците на плъхове Dahl SS при нормални и високо-K + диети, добавките K + предотвратяват обичайното удебеляване на артериоларните стени на бъбреците при хипертонични плъхове. По същия начин, дори по време на развитието на тежка хипертония, диетата с високо съдържание на К + насърчава значително намаляване на удебеляването на стените или в много големи, или в малки артерии на SHR плъхове. 30

Калиева хомеостаза в бъбреците и нейният транспорт в дисталните тръби

В бъбреците дискреционната Na + реабсорбция и K + секрецията в дисталния нефрон и събирателния канал е критичен детерминант на връзката налягане-натриуреза, което е от основно значение при дългосрочния контрол на артериалното налягане. Дисталният извит тубул (DCT), свързващият канал и кортикалният събирателен канал (CCD) са установени като основни цели за множество хормони, като също реагират на стимулация на симпатиковия нерв и промени в концентрациите на йони. 31–33 Фигура 2 показва опростена диаграма, илюстрираща транспорта на вода и електролит в ранния (DCT1) и късния (DCT2) DCT сегменти, както и в CCD. Въпреки че NCC (Na + -Cl - транспортьор) допринася за реабсорбцията на натрий както в DCT1, така и в DCT2, DCT2 се различава по това, че ENaC (епителният Na + канал) също участва в абсорбцията на натрий. Освен това, ENaC е основният канал, отговорен за транспорта на натрий в CCD.

Фигура 2. Модел на електролитен транспорт в ранните и късните дистални извити тубули (DCT1 и DCT2, съответно; A) и основните клетки на кортикалния събирателен канал (CCD; Б.). BK показва активиран с калций K +; ENaC, епителен Na + канал; и ROMK, бъбречен външен медуларен K + канал.

Предложена е и ролята на BK каналите в бъбречната екскреция на K + и контрола на АН. 40–42 BK канали са от съществено значение за индуцирана от потока K + секреция, предизвикана от контурни диуретици и диета с високо съдържание на K +. 43 BKα-дефицитни мишки проявяват нарушена зависима от потока секреция на K + в урината и хипералдостеронизъм и се предлага, че повишеното регулиране на ROMK може да компенсира липсата на функционални BK канали. 40 По същия начин, делециите на спомагателните BKβ1 и BKβ4 субединици също водят до дефицит на бъбречна екскреция на K +, хиперкалиемия, първичен хипералдостеронизъм и хипертония. 42,44 Допълнителни проучвания разкриват, че увеличеният тубулен поток в дисталния нефрон активира механично чувствителния Ca 2+-пропусклив TRPV4 (преходен рецепторен потенциал ванилоид тип 4) канал за повишаване на нивата [Ca 2+] i и активиране на BK канали. Делирането на TRPV4 води до хиперкалиемия в отговор на хранителното натоварване K + поради задържане на бъбреците K +. 45 Няколко неотдавнашни отлични отзиви обхващаха подробно ролята на ROMK и BK каналите в калиевата хомеостаза в бъбреците. 28,46,47

Базолатерални калиеви канали в дисталните тубули

При хората мутации със загуба на функция в Kcnj10 е доказано, че генът причинява SeSAME (гърчове, сензоневрална глухота, атаксия, умствена изостаналост и електролитен дисбаланс)/EAST (епилепсия, атаксия, сензоневрална глухота и тубулопатия). 58–60 Бъбречният фенотип на тези мутации включва загуба на сол, хипомагнезиемия, метаболитна алкалоза и хипокалиемия. Смята се, че тези мутации в Kcnj10 нарушават функцията на хетеромерните канали Kir4.1/Kir5.1. Целенасочено прекъсване на Kcnj16 ген при мишки води до хипокалиемична и хиперхлоремична метаболитна ацидоза с хиперкалциурия. 61 Мутации в Kcnj16 генът може също да причини несемеен синдром на Brugada, свързан с внезапна сърдечна смърт. 62 Освен това, загубата на транскрипционно активиране на Kir5.1 от HNF1β (хепатоцитен ядрен фактор 1 хомеобокс β) кара автозомно доминиращо тубулоинтерстициално бъбречно заболяване, характеризиращо се с бъбречни кисти и няколко наследствени форми на захарен диабет. 63 Освен това наскоро беше съобщено, че липсата на Kcnj10 доведе до намалена експресия на NCC в DCT 64 и активиране на ENaC. 65

Кир каналите са наречени канали за изправяне навътре, тъй като носят по-големи навътре (при отрицателни потенциали) от външните токове. Тези канали са чувствителни към извънклетъчните концентрации на K +. Според уравнението на Нернст, намаляването на плазмената концентрация на K + измества равновесния потенциал за K + към хиперполяризация, което променя каналирането и потиска общата проводимост на Kir. 66 Следователно беше хипотезирано, че Kir4.1 (вероятно като хетеромер с Kir5.1) действа като K + сензор в дисталните тубули. 67 Специален акцент се отделя на ключовата роля, която NCC играе при медиирането на ефекта от приема на K + с храната върху екскрецията на K + чрез бъбреците. Предоставят се убедителни доказателства, че високият прием на К инхибира, докато ниският прием на К стимулира активността на NCC. 56,67–69

Хомозиготни Kcnj10 -/- мишки не живеят> 1 до 2 седмици. 59,64,70 Следователно, скорошни проучвания използват техники за условно изтриване на Kir4.1 в бъбреците след завършване на развитието, като се използва промотор Pax8, съчетан с приложението на доксициклин. 67 Делецията на Kir4.1 при тези мишки доведе до умерено загуба на сол, ниско АТ и дълбоко загуба на калий. 67 По-специално, ефектите на диета с калий върху базолатералната калиева проводимост и мембранния потенциал в DCT напълно липсват при тези специфични за бъбреците мишки Kir4.1 KO. Същото проучване обаче отбелязва също, че приемът на K + с храната влияе върху Cl - проводимостта в DCT. 56

Обобщение и заключения

Добре известно е, че по-високите нива на натриев прием са свързани с повишен АН. Важното е, че ефектът от високото съдържание на натрий върху АН зависи от състава на диетата, по-специално от съдържанието на калий. Ясно е, че високото съдържание на калий в храната е свързано с намаляване на АН, особено при наличието на диета с високо съдържание на натрий. Обобщените в този кратък преглед изследвания подчертават съществената роля на базолатералните Kir-канали, по-специално Kir4.1/Kir5.1, за контрола на калиевата хомеостаза и BP съответно. Освен това има няколко други Kir канала, идентифицирани в бъбречните тубуларни клетки, като Kir7.1 и Kir2.3 (кодирани от Kcnj13 и Kcnj4, съответно), 48,72–74 с до голяма степен неизследвани роли. Необходими са допълнителни усилия за изследване на значението на тези канали при АН и бъбречно заболяване, особено при условия на солена индуцирана хипертония и хранителни добавки с високо съдържание на калий. Разбирането на бъбречните кинеропатии е от съществено значение за разработването на нови антихипертензивни терапии. Някои от тези проучвания са в ход. 39,75,76 Следователно има надежда, че нови инхибитори на малки молекули, селективно насочени към Kir-каналите, биха били полезни за лечението на АН и бъбречни заболявания.

Благодарности

Оценявам д-р Олег Палигин, Анна Манис (Медицински колеж в Уисконсин) и д-р Олег Починюк (Здравен научен център в Тексаския университет в Хюстън) за полезното обсъждане и критичното четене на тази рецензионна статия. Благодарен съм също на д-р Алън У. Коули-младши и д-р Ричард Дж. Роман за тяхната номинация и на Комитета за награди на Американската асоциация за сърдечна асоциация за хипертония, че ме избраха за получател на наградата Mid-Career 2017 за постижения в научните изследвания. Извинявам се на следователите на K + transport, чиито съответни публикации не бяха обсъдени пряко поради ограниченото пространство.

Източници на финансиране

Работата в лабораторията на Старусченко се подпомага от Американската асоциация за сърдечни заболявания (16EIA26720006) и Националния институт за сърцето, белите дробове и кръвта (R35 HL135749, R01 HL122662 и P01 HL116264).