от Kelly Rae Chi/25 септември 2008 г.
Изтеглете PDF

Генът, който причинява синдром на Rett, рядко заболяване от аутистичния спектър, което засяга само жени, също може да играе ключова роля в агресивното поведение и преяждането при мишки, според проучване, публикувано днес в Neuron 1 .

затлъстяването

През 1999 г. Huda Zoghbi и нейният екип за първи път свързват мутации в MeCP2 с 95% от случаите на Rett 2. В настоящото проучване нейната група селективно изтрива протеина от отделен мозъчен регион, стратегия, която може да се използва за идентифициране на ролята на MeCP2 в специфични части на мозъка.

Момичетата, които имат синдром на Rett, проявяват симптоми през първите 18 месеца от живота, започвайки със забавен растеж и реч и прогресиращи до умствена изостаналост, нарушено социално поведение, припадъци и стереотипни движения като извиване на ръце.

В началото на 20-те години те често са свързани с инвалидни колички в резултат на тежки нарушения на двигателната функция. Мутации в гена са наблюдавани и в някои случаи на детска шизофрения и класически аутизъм 3 .

Преди това изследователите са разработили животински модели за синдром на Rett, като са създали мишки, които нямат гена MeCP2. Тези мишки показват комбинация от симптоми, подобни на Rett, включително тревожност, двигателна дисфункция и нарушено учене и памет.

В това проучване Zoghbi и нейните колеги са разработили мишки, на които селективно липсва генът само в около една десета от невроните в хипоталамуса. Хипоталамусът е мозъчна област, която регулира поведенческите и физическите реакции на глада и стреса.

За разлика от другите модели мишки, тези мутантни мишки са по-агресивни в непознати социални ситуации и са склонни да ядат повече.

„Мисля, че най-изненадващото е важната роля на този протеин за регулиране на поведението при хранене - това и агресията“, казва Zoghbi, изследовател на Медицинския институт на Хауърд Хюз от Медицинския колеж Baylor в Хюстън.

Мишките показват някои подобни на Rett характеристики - като над нормалното повишаване на хормона на стреса кортикостерон - но те нямат дефицити в двигателната координация или ученето и паметта, които са отличителни белези на разстройството.

Главен превключвател:

Селективна загуба: Huda Zoghbi и нейните колеги изтриха MeCP2 (B) от подгрупа неврони в хипоталамуса, които експресират SIM1 (A).

Изследването на ролята на MeCP2 в синдрома на Rett е предизвикателство за изследователите, тъй като протеинът се намира в мозъка и изглежда контролира активирането на хиляди други гени.

Ситуацията се усложнява допълнително, тъй като дефектният MeCP2 е разположен само на една от двете Х хромозоми, които момичетата притежават; другата хромозома обикновено носи здраво копие на гена. Различните мозъчни клетки селективно деактивират или здравословното, или дефектното копие на MeCP2, създавайки ефект „мозайка“.

Тъй като изследователите селективно изтриват гена само в определени региони, „в известен смисъл този тип генетично изследване може да имитира мозаичния сценарий“, казва Джош Хуанг, професор в лабораторията Cold Spring Harbor в Ню Йорк.

След проучването от 1999 г. няколко групи са манипулирали гена по различни начини, за да произведат миши модели на Rett. Всеки модел има набор от фенотипове, някои от които се припокриват.

Например, един екип съобщава през 2006 г., че изтриването на гена MeCP2 от избрани неврони в предния и средния мозък на мишката предизвиква няколко Rett-подобни симптома, включително анормална двигателна координация, наддаване на тегло и нарушено учене и памет 4 .

Групата на Zoghbi се фокусира върху хипоталамуса, тъй като пациентите с мутации в MeCP2 са склонни да проявяват съзвездие от симптоми - затруднено сън, повишена тревожност, затруднено дишане и повишени реакции на кръвен хормон към стрес - които включват мозъчната област.

Тъй като делециите на MeCP2 засягат мозъчните пътища, участващи в глада, групата на Zoghbi активира гени след MeCP2, участващи в храненето, като гена за мозъчен невротрофичен фактор или BDNF, за да провери дали мишките възвръщат нормалните модели на хранене.

Изследователите също така селективно изтриват MeCP2 от други региони в мозъка, за да определят относителния му принос в други области на мозъка.

Препратки:

Fyffe S.L. и др. Неврон 59, 947-958 (2008) Резюме ↩

Амир Р.Е. и др. Нат. Genet. 23., 185-188 (1999) PubMed ↩

Shibayama A. et al. Am. J. Med. Genet. B Невропсихиатър. Genet. 128B, 50-53 (2004) PubMed ↩

Gemelli T. et al. Biol. Психиатрия 59, 468-476 (2006) PubMed ↩