Сътруднически център за справка и изследвания на грипа на СЗО, VIDRL, Институт за инфекция и имунитет Питър Дохърти, Мелбърн, Виктория, Австралия

грипни

University of Melbourne, Melbourne School of Population and Global Health, Parkville, Victoria, Australia

Сътруднически център за справка и изследвания на грипа на СЗО, VIDRL, Институт за инфекция и имунитет Питър Дохърти, Мелбърн, Виктория, Австралия

Сътруднически център за справка и изследвания на грипа на СЗО, VIDRL, Институт за инфекция и имунитет Питър Дохърти, Мелбърн, Виктория, Австралия

University of Melbourne, Melbourne School of Population and Global Health, Parkville, Victoria, Australia

Кореспонденция

Доц. Проф. Aeron C. Hurt, Сътруднически център за справка и изследвания на грипа на СЗО, VIDRL, Институт за инфекция и имунитет Питър Дохърти, Мелбърн, Виктория, Австралия.

Сътруднически център за справка и изследвания на грипа на СЗО, VIDRL, Институт за инфекция и имунитет Питър Дохърти, Мелбърн, Виктория, Австралия

University of Melbourne, Melbourne School of Population and Global Health, Parkville, Victoria, Australia

Сътруднически център за справка и изследвания на грипа на СЗО, VIDRL, Институт за инфекция и имунитет Питър Дохърти, Мелбърн, Виктория, Австралия

Сътруднически център за справка и изследвания на грипа на СЗО, VIDRL, Институт за инфекция и имунитет Питър Дохърти, Мелбърн, Виктория, Австралия

University of Melbourne, Melbourne School of Population and Global Health, Parkville, Victoria, Australia

Кореспонденция

Доц. Проф. Aeron C. Hurt, Сътруднически център за справка и изследване на грипа на СЗО, VIDRL, Институт за инфекция и имунитет Питър Дохърти, Мелбърн, Виктория, Австралия.

Резюме

1. Въведение

Този преглед обобщава новите противогрипни антивирусни лекарства, които понастоящем са във фаза II или III в клинично развитие (както е описано на www.clinicaltrials.gov). Това включва две съединения (нитазоксанид (NTZ) и DAS181 (флудаза)), които са насочени към характеристиките на клетката гостоприемник, които са критични за репликацията на грип, три съединения (T705 (фавипиравир), JNJ63623872 (VX ‐ 787) и S ‑ 033188), които са насочени компоненти на вирусния полимеразен комплекс и редица моноклонални антитела, които се изследват като терапевтични средства при лечението на грипна вирусна инфекция. Списък с тези антивирусни средства, включително техния механизъм на действие и състоянието на клиничното изпитване, е даден в Таблица 1. Допълнителните терапии като макролиди, нестероидни противовъзпалителни лекарства и mTOR инхибитори, които са изследвани в комбинация с антивирусна терапия, не са обсъдени в това преглед.

Име на хост/вирус Наименование на типа на антивирусна специфична цел Начин на приложение Фаза на клинично изпитване Производител/Изследователска група
Насочване към хост DAS181 – F03/F04a а F03 и F04 се отнасят до формулировки на DAS181. DAS181-F03 и DAS181-F04 са 10 μm частици, но F04 се различава чрез добавяне на MgSO4.
Сиалидаза Neu5Ac α (2,3) - и Neu5Ac α (2,6) -Gal връзки на сиалова киселина Перорално, вдишване I, II Ansun Biopharma, САЩ
Нитазоксанид Тиазолид Зреене на хемаглутинин Перорално, таблетка III Ромарк, САЩ
Вирусно насочване JNJ ‐ 63623872 PB2 Инхибитор Малкомолекулен инхибитор на РВ2 Перорално, таблетка I, II Янсен, Белгия
T705 РНК-зависима РНК полимераза Пуринова псевдобаза (включва се във вирусна РНК) Перорално, таблетка II, III Тояма, Япония
S ‑ 033188 Зависим от капачката инхибитор на ендонуклеазата Малкомолекулен инхибитор на зависимата от капачката ендонуклеаза Перорално, таблетка III Шионоги, Япония
CR6261 Моноклонално антитяло HA стъбло Интравенозно I, II Крусел/Янсен
CR8020 Моноклонално антитяло HA стъбло Интравенозно I, II Крусел/Янсен
MEDI8852 Моноклонално антитяло HA стъбло Интравенозно I, II MedImmune, САЩ
MHAA4549A Моноклонално антитяло HA стъбло Интравенозно II Genentech, САЩ
VIS410 Моноклонално антитяло HA стъбло Интравенозно II Вистера, САЩ
  • а F03 и F04 се отнасят до формулировки на DAS181. DAS181-F03 и DAS181-F04 са 10 μm частици, но F04 се различава чрез добавяне на MgSO4.

2 Съединения за насочване към гостоприемни клетки

2.1 Нитазоксанид

2.2 DAS181 (флудаза)

3 Инхибитори на вирусна полимераза

3.1 T705 (фавипиравир)

T705 (известен също като фавипиравир) е заместено производно на пиразин, което инхибира репликацията на редица РНК вируси, включително грипни вируси. Като пуринов нуклеозиден аналог, T705 упражнява антивирусната си активност като конкурентен субстратен инхибитор на РНК-зависимата РНК полимераза (RDRP), която е от съществено значение за репликацията на РНК вируси. 42 Серийното преминаване на вируси в нарастващи концентрации на T705 причинява увеличаване на гуанозина към аденин нуклеотидни мутации във вируса в сравнение с вирусите, преминали в отсъствие на лекарство. 43 Повишената честота на мутация, водеща до генерирането на нежизнеспособен вирус, е ключов антивирусен механизъм на T705. 43 Това също е описано като механизъм на действие на антивирусния рибавирин. 44 T705 има широкоспектърна активност, насочена и успешно инхибираща RDRP на други вируси in vitro, и в много случаи in vivo, като вирус на Западен Нил, полиовирус и норовируси. 45 Освен това е доказано, че T705 има известна ефективност срещу вируса Ебола при модели на малки животни 46, 47 и наскоро беше изследван като лечение на тежка болест на вируса Ебола във фаза II на клинично изпитване при хора в Западна Африка (NCT02662855).

Установено е също, че T705 действа синергично с NAI, като подобрява оцеляването, загубата на телесно тегло и вирусните титри на белите дробове при мишки в сравнение с монотерапията. 42 Неотдавнашно проучване на комбинирано лечение на оселтамивир (20 mg/kg/ден) и T705 (50 mg/kg/ден) доведе до 100% оцеляване при мишки, заразени с H5N1, и удължи периода на лечение до 48, 72 и 96 часа след -инфекция. Тази комбинирана терапия е по-ефективна в сравнение с лечението само с оселтамивир (40% преживяемост на 72 и 96 часа след инфекцията) или само T705 (90% и 40% преживяемост на 72 и 96 часа след заразяване), съответно. 52 Като цяло, тези проучвания показват, че еднократна доза T705 на ден може да предпази от смъртност при мишки и че, когато се доставя като монотерапия или в комбинация с оселтамивир, T705 значително удължава терапевтичния прозорец, за да постигне оцеляване на мишки, заразени с H5N1.

T705 е получил ограничен лиценз в Япония, където е одобрен за употреба само при пациенти, заразени с нови или нововъзникващи грипни вируси (т.е. в случай на пандемия), и само когато този вирус е устойчив на други грипни антивирусни средства. Той ще се произвежда и разпространява само по искане на министъра на здравеопазването, труда и социалните грижи в Япония. 53 Тези условия са създадени поради опасения за тератогенност, които са установени при експерименти с животни. 54 Две проучвания фаза III на монотерапия с T705 в Америка, Европа и други страни са завършени, но на този етап не са публично достъпни резултати относно безопасността или ефикасността на лекарството. Чувствителността на вируси H1N1pdm09 и H3N2, взети от японски пациенти един и 2 дни след лечението с T705, установи, че не са установени значителни промени в чувствителността към T705. Въпреки това, заместване на аминокиселина L666F в гена PA е открито при вируси H1N1pdm09 и е показано, че намалява активността на T705 върху вирусната полимераза. 55

3.2 JNJ63623872 (известен преди като VX ‐ 787)

Вариантни грипни вируси с намалена чувствителност към JNJ63623872 са избрани in vitro при различни концентрации на лекарството. Шест различни аминокиселинни замествания в PB2 (Q306H, S324I, S324N, S324R, F404Y и N510T) бяха открити при различни вируси и демонстрираха> 10-кратно намаляване на чувствителността към JNJ6362387. 60 Въпреки това, тези PB2 замествания рядко се наблюдават при естествени човешки изолати. 60 При пациенти, подложени на лечение с JNJ63623872 в проучване с човешко предизвикателство, заместване на аминокиселина M431I в PB2 е избрано при вируси при четири от 72 пациенти. Тези вируси показват> 50-кратно намаляване на чувствителността към JNJ63623872 и имат намалена вирусна годност.

Плацебо контролирано проучване фаза IIa показва, че JNJ63623872 се понася добре и при най-високата доза (1200 mg веднъж дневно в продължение на 5 дни) води до 94% намаление на вирусното отделяне в сравнение с плацебо. Групата за лечение с JNJ63623872 имаше по-бързо разрешаване на грипоподобните симптоми (1,9 дни) в сравнение с групата на плацебо (3,7 дни). 61 Две проучвания фаза II продължават и първото (NCT02342249) оценява 300 mg JNJ63623872 срещу 600 mg JNJ63623872 срещу 600 mg JNJ63623872 + 75 mg озелтамивир при лечение на пациенти с неосложнен грип при възрастни. Другото изпитване фаза II (NCT02532283) оценява комбинацията от 600 mg JNJ63623872 + 75 mg озелтамивир срещу 75 mg озелтамивир самостоятелно при хоспитализирани възрастни и пациенти в напреднала възраст с грип А. Опит фаза I също оценява безопасността и фармакокинетичното взаимодействие на JNJ63623872 с AL ‐ 974, PA инхибитор, който е в ранен стадий на развитие.

3.3 S ‑ 033188

S-033188 е пролекарство, което се метаболизира до активна форма (известно като S-033447). S-033447 е инхибитор на малка молекула на зависимата от капачката ендонуклеаза на грипни вируси А и В. S-033447 е много ефективен при инхибиране на редица различни вируси на грип A и B in vitro, докато при миши модел на инфекция е установено, че единична доза S-033188 намалява вирусния товар с 2 трупа и намалява смъртността в сравнение с мишките лекувани с оселтамивир. 62 При проучване във фаза II на S-033188 400 възрастни пациенти с неусложнен грип са рандомизирани на три различни дози (10 mg, 20 mg и 40 mg) и сравнени с плацебо. И трите дози доведоха до значително намаляване на времето за облекчаване на симптомите и намаляване на титрите на вируса на 24 и 48 часа след лечението в сравнение с плацебо. 62

Клинично изпитване фаза III (NCT02949011) за изследване на ефекта на единична доза S ‑ 033188 в сравнение с плацебо или озелтамивир 75 mg два пъти дневно в продължение на 5 дни при пациенти с грип с висок риск от усложнения се планира да започне набиране през декември 2016 г.

4 моноклонални антитела

Няколко моноклонални антитела (mAbs) се разработват като лечение за тежка грипна инфекция. В момента пет различни mAbs, които са насочени към силно консервираната стволова област на молекулата HA на вируса и една, насочена към матричния протеин, се оценяват в клинични проучвания. Тези, обобщени тук, обаче не са изчерпателен списък на всички грипни mAb в процес на разработване. Тъй като mAbs се насочват към консервирани епитопи, те имат способността да неутрализират вируси в широк спектър от подтипове на грип А. CR6261 е mAb, който се свързва с винтовата област в мембранния проксимален ствол на HA1/HA2, което позволява на антитялото да неутрализира широк спектър от грипни вируси. 63, 64 Доказано е също, че този mAb има благоприятни профилактични и терапевтични ефекти при порове, заразени с H5N1. 65

Друг mAb, насочен към мембранно сливане, е CR8020, който се свързва с епитопи на стволови HA, активен е срещу подтипове HA от група 2 на грипни вируси А и е доказано, че неутрализира инфекции H3N2 и H7N7 in vitro и in vivo. 66 CR8020 е изследван в две плацебо контролирани проучвания фаза II при експериментално заразени индивиди (NCT01938352), както и при хоспитализирани пациенти с грип, където също е сравнен с mAb CR6261 (NCT01992276). Доказано е обаче, че CR8020 се насочва към остатъци, които са склонни към антигенен дрейф и следователно, ако възникнат мутанти за бягство, ефективността вероятно ще намалее. 67

MEDI8852 също е насочен към стъблото на HA, но има по-голяма сила и по-широк спектър на активност, показващ ефективно инхибиране на всички 16 подтипа грип A HA. Показано е, че MEDI8852 превъзхожда оселтамивира в предотвратяването на смъртта на мишки и порове, заразени с H5N1, когато лечението е прилагано до 3 дни след заразяването. 68 MEDI8852 се оказа добре поносим във фаза I клинични изпитвания, 69 и в момента се набират пациенти за проучване фаза IIa, за да се оцени безопасността му при пациенти с неусложнен грип (NCT02603952).

MHAA4549A е друг mAb, насочен към стъбло, който също е ефективен при свързването на всички подтипове на грип А. 70 Предклиничните проучвания показват ефективност при мишки и порове, предизвикани с H5N1, когато лечението е било проведено до 72 часа след инфекцията. 71 Две проучвания от фаза I показват, че антитялото се понася добре като единична интравенозна доза до 10800 mg и има среден полуживот 22,5-23,7 дни. 72 Той също така е ефективен като терапия при високи дози (3600 mg) при доброволци, експериментално заразени с A/Wisconsin/67/2005 (H3N2) вирус (NCT01980966). 73 Предстоящите плацебо-контролирани проучвания фаза II ще оценят mAb като монотерапия при иначе здрави възрастни с остър неусложнен сезонен грип (NCT02623322) и като комбинирана терапия с озелтамивир в сравнение с озелтамивир самостоятелно при хоспитализирани пациенти с грип (NCT02293863).

Друг HA mAb, VIS-410, е ефективен при защита на мишките от вируса на A (H7N9) и подобрява вирусния клирънс и разпространение в белите дробове, когато се доставя профилактично. Еднократна доза от 10 или 50 mg/kg предпазва всички мишки от смърт след инфекция с устойчив на оселтамивир щам на грип. 74 При изпитване фаза I се установи, че дозите от 2-50 mg/kg VIS ‐ 410 са безопасни и се понасят добре от кохортата. 75

TCN032 се различава от тези, обсъдени по-рано, тъй като е насочен към епитоп в N-края на протеина матрица 2, който е запазен епитоп при грипни вируси А. Доказано е, че свързването с тази цел инхибира почти всички видове грипни вируси и предпазва мишките от смъртоносни предизвикателства с грипни вируси H5N1 или H1N1. 76 В проучване с човешко предизвикателство фаза IIa (NCT01719874) се установи, че еднократна доза TCN032 се понася добре. 77

5. Заключение

Понастоящем има неудовлетворена нужда от по-добри грипни антивирусни лекарства за лечение на пациенти с тежко заболяване след грипна инфекция и за смекчаване на въздействието на пандемия. Наличието на грипни антивирусни средства с различни цели (вирусни или клетъчни) и следователно различни начини на действие осигурява множество терапевтични възможности, включително комбинации от две или повече съединения, които е вероятно да подобрят ефективността на лечението. Данните in vitro и животински модели показват синергията на много от новите съединения с оселтамивир и поради това се надяваме, че комбинираната терапия ще подобри ефективността при клинични изпитвания при хора. Много от новите съединения показват значително подобрена ефективност в сравнение с наличните в момента лекарства, когато лечението започне> 48 часа след появата на симптомите. В допълнение, склонността към избора на вирусна резистентност към тези нови съединения изглежда е по-ниска от тази, наблюдавана при NAI или адамантани. И накрая, някои от новите антивирусни средства действат срещу редица различни респираторни вируси, което може да означава, че тези широкоспектърни съединения могат да бъдат предписвани за респираторно заболяване, без да е необходима конкретна лабораторно потвърдена диагноза.

Признание

Сътрудническият център за справка и изследване на грипа на СЗО в Мелбърн се поддържа от Министерството на здравеопазването на австралийското правителство.