Метаболитни рискови фактори при затлъстяване и захарен диабет: последици в патогенезата и терапията

Vineet Kumar Khemka и Anindita Banerjee

рискови

Институт за медицински науки и изследвания ICARE, Халдия, Западна Бенгалия, Индия

Резюме

Повишеното разпространение на затлъстяването в световен мащаб е сериозен проблем, тъй като предизвиква няколко други метаболитни хронични разстройства, включително захарен диабет, една от най-големите световни пандемии в днешно време. Затлъстяването повишава склонността към развитие на инсулинова резистентност и захарен диабет тип 2 (T2DM) с няколко пъти. Получените от мастна тъкан повишени количества неестерифицирани мастни киселини, глицерол, хормони, проинфламаторни цитокини и други фактори участват в развитието на инсулинова резистентност при затлъстели индивиди. Когато инсулиновата резистентност се придружава от дисфункция на бета-клетките на панкреатичните островчета, гликемичният контрол се влошава, което води до диабет. Следователно аномалиите във функцията на β-клетките са от решаващо значение за определяне на риска и развитието на диабет тип 2. Въпреки че клиничните проучвания, насочени към намаляване на вредните ефекти на тези състояния са били проведени или са в процес на изпитвания, подробно изследване на молекулярната и метаболитна основа на заболяването може да ни насочи към нови подходи за неговото предотвратяване и лечение.

Въведение

Този преглед се опитва да изследва метаболитните рискови фактори, свързани със затлъстяването и T2DM, и техните превантивни терапевтични терапии.

Рискови фактори при затлъстяване и T2DM

Хемокини

Хемокините играят основна роля и техните рецептори се експресират във висцералната и подкожната мастна тъкан при затлъстяване [17]. CC мотив хемокин лиганд 2/макрофаг хемоаттрактант протеин-1 (CCL2/MCP-1) е ключовият хемокин, който участва в миграцията и инфилтрацията на макрофаги, инициира възпаление чрез привличане на възпалителни клетки от кръвния поток в мастната тъкан [18,19] . Едно от проучванията наблюдава, че циркулиращият CCL2/MCP-1 е по-висок при пациенти с диабет тип 2 и наличието на алел MCP-1 G-2518 е свързано с по-ниски нива на CCL2/MCP-1, както и поява на инсулинова резистентност и тип 2 диабет [20]. Освен това, друго проучване показа, че вариантът на гена MCP-1 G-2518 намалява риска от диабет тип 2 [21,22]. Освен CCL2/MCP-1, няколко други хемокини като CCL5, C-X-C мотив хемокинен лиганд 5 (CXCL5) и CXCL14 също са участвали в инфилтрацията на макрофаги в мастната тъкан и индуцирана от затлъстяване инсулинова резистентност [23-25].

Провъзпалителни цитокини

Провъзпалителните цитокини като TNF-α, IL 6, IL 18 също добавят към патогенезата на затлъстяването и инсулиновата резистентност [26,27]. Мастната тъкан допринася за 10-35% от циркулиращите нива на IL-6 при хората [28]. Експресията на IL 6 и TNF-α са положително корелирани с инсулиновата резистентност както in vivo, така и in vitro [26,29]. Хипергликемията води до повишени нива на IL-6 или TNF-α и лечението с IL-6 или TNF-α предизвиква хипергликемия и инсулинова резистентност при хората [26,30,31]. Доказано е също, че дефицитът на IL-6 причинява затлъстяване и инсулинова резистентност при мишки [32]. Инсулиновата резистентност не се индуцира от TNF-α, когато IL-6 е регулиран надолу в мастната тъкан [33]. Освен това се наблюдава повишаване на нивата на циркулиращ IL-18 при затлъстели лица и намаление при загуба на тегло и неговата свръхекспресия повишава инсулиновата резистентност при модел на метаболитен синдром на плъхове [34,35].

Адипокини

Лептинът е 16 kDa полипептиден продукт от затлъстял (ob) ген и се синтезира и секретира от бялата мастна тъкан на нашето тяло. Той участва в регулирането на глюкозната хомеостаза, енергийната хомеостаза и също така има важна роля в регулирането на телесното тегло [36]. Резистентността към лептин възниква главно поради повишените нива на циркулиращ лептин и неговата експресия на иРНК в мастната тъкан при затлъстели пациенти [37,38]. Лептинът регулира функцията на бета-клетките на панкреаса, както и подобрява чувствителността към инсулин в черния дроб и скелетните мускули [39]. Лептинът заедно с моноцитите индуцира освобождаването на провъзпалителни цитокини като TNF-a или IL-6, както и CCL2 и VEGF [40]. Лептинът помага да се поддържа хронично възпалително състояние при затлъстяване, тъй като неговият синтез и освобождаване се регулира от провъзпалителните цитокини [41].

Адипонектинът е друг адипоцитокин, който произвежда сенсибилизиращи инсулина ефекти, засилва усвояването на глюкоза в черния дроб и скелетните мускули и увеличава окисляването на мастните киселини [42,43]. Адипонектинът инхибира активирането и пролиферацията на Т-клетките в имунната система по пътя на NFκB [44]. Адипонектиновите олигомери действат чрез адипонектиновия рецептор AdipoR1 и AdipoR2, които намаляват инсулиновата резистентност и медиират анти-метаболитните действия [45]. Циркулиращите нива на адипонектин са по-ниски при затлъстели, както и при пациенти с диабет, а лечението с адипонектин повишава инсулиновата чувствителност при животински модели [46-48]. Концентрациите на възпалителни медиатори като TNF-a или IL-6 се увеличават при затлъстяване, което води до намаляване на експресията и освобождаването на адипонектин [44]. Дефицитът на адипонектин предизвиква инсулинова резистентност, докато свръхекспресията на адипонектин подобрява инсулиновата чувствителност и глюкозния толеранс при мишки [49].

Резистинът се счита за провъзпалителен адипокин, който активира NFkB-зависимото освобождаване на цитокини, включително TNF-a или IL-6, също играе жизненоважна роля в патогенезата на диабета и неговите усложнения. Неговата роля за затлъстяването и инсулиновата резистентност при хората е противоречива [50].

Затлъстяване и дислипидемия

Затлъстяването и диабетът са свързани с повишено разпространение на дислипидемия. Повишено ниво на свободни мастни киселини в плазмата, холестерол и триглицериди, намалени нива на липопротеини с висока плътност (HDL) и променен липопротеин с ниска плътност (LDL) се наблюдават и са свързани с по-висок риск от сърдечно-съдови заболявания.

Метаболитните ефекти на подкожната и интраабдоминалната мастна тъкан се различават, което може да се дължи на разликите в разпределението на мастната тъкан. Освен това коремните мазнини, които се считат за по-липолитични от подкожните мазнини, също не реагират лесно на антилиполитичното действие на инсулина, което прави интраабдоминалните мазнини по-важни за предизвикване на инсулинова резистентност и по този начин води до захарен диабет. Освобождаването на мастни киселини в тялото е по-високо при затлъстели лица в сравнение с слабите лица поради тяхната по-голяма мастна маса [51]. Едно от изследването установява връзката между увеличаването на висцералните адипоцити и дислипидемията, независимо от телесния състав и разпределението на мазнините при затлъстели пациенти [52]. Подобна връзка се наблюдава и при пациенти с диабет тип 2 [53]. Много възпалителни молекули, произведени от мастна тъкан, включително TNF-α, IL-6, IL-1, серумен амилоид А (SAA) и адипонектин, както и броят на мастните макрофаги, дължащи се на инфилтрация на макрофаги в мастната тъкан, също играят важна роля в развитие на дислипидемия.

Витамин D

Ролята на витамин D извън калциевата хомеостаза и костния метаболизъм се появи, свързвайки мастноразтворимия витамин със затлъстяването и T2DM [54]. Изглежда, че подобрява чувствителността към инсулин чрез различни механизми [55]. Освен това е доказано, че дефицитът на витамин D активира възпалението, освобождаването на цитокини, регулирането на ядрения фактор кВ и фактора некроза на тумора α и повишава серумните нива на паращитовидния хормон [47,56]. Последните проучвания установиха силна връзка между дефицита на витамин D, затлъстяването и метаболитния синдром [57]. Освен това, различни проспективни епидемиологични, както и проучвания в напречно сечение показват, че ниските серумни концентрации на 25 (OH) D са свързани с T2DM [47,58,59]. Предложени са редица хипотези, за да се обяснят възможните механизми, при които промени в ендокринната система на витамин D се появяват в състояние на затлъстяване. Вероятните механизми включват секвестиране в мастната тъкан, обемно разреждане или механизми за отрицателна обратна връзка от повишен циркулиращ 1,25-дихидроксивитамин D3. Тези пациенти също често консумират бедни на витамини диети, които също могат да допринесат за наблюдаваните ниски нива на витамин D.

Профилактика и терапия

Калоричният прием при възрастни хора трябва да бъде между 25 и 35 kcal/kg на ден [64]. Протеините трябва да осигуряват 15% -20% от общите калории, мазнините 30% максимум, като се избягват наситените мазнини и транс-мазнините, и да се насърчава консумацията на мононенаситени мазнини и омега 3 мастни киселини и въглехидрати 50-55% на базата на сложни въглехидрати. Препоръчва се прием на диетични фибри от около 14 g/1000 kcal, като те може също да изискват добавки с калций и витамин D и витамин B12.