Визуален преглед

Резюме

Затлъстяването е установен рисков фактор за развитието и прогресирането на ХБН. 6–9 Изненадващо обаче връзката на наднорменото тегло и затлъстяването с прогресията при пациенти с ADPKD никога не е била оценявана. Изследвания на миши модели на ADPKD предполагат, че ADPKD е състояние на дефектен метаболизъм на глюкозата и метаболитно препрограмиране. 10,11 Освен това, леко до умерено ограничаване на храната забавя прогресията на заболяването при множество миши модели на ADPKD, 12,13 предполага, че промените в енергийния статус могат да имат силен ефект върху прогресията на ADPKD.

Спирането на прогресията на поликистозна бъбречна болест (HALT) Проучване А е рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване при недиабетни пациенти с ранен стадий на ADPKD и е сред най-големите проучвания, провеждани някога при пациенти с ADPKD. 14 За да се оцени връзката на наднорменото тегло и затлъстяването с прогресията на ADPKD, ние изследвахме надлъжната връзка на базовите категории ИТМ с първичния резултат в проучване А (процентна промяна в общия бъбречен обем [TKV]). Ние предположихме, че категоризирането като наднормено тегло или затлъстяване ще бъде независимо свързано с по-голям процент на прогресия в ранен стадий на ADPKD, както се посочва от по-голямата годишна промяна в TKV. Също така оценихме дали наднорменото тегло и затлъстяването са свързани с намаляване на eGFR.

Резултати

Характеристики на участниците на изходно ниво

Четиристотин четиридесет и един участници с ранен ADPKD, които са участвали в HALT проучване A 14, са включени в анализа на връзката на наднорменото тегло и затлъстяването с промяна в TKV. Сред тези участници средната ± SD възраст е 37 ± 8 години, 93,9% (n = 426) са бели, а средната ± SD годишна процентна промяна в TKV е 7,4% ± 5,1%. Участниците бяха категоризирани по изходен ИТМ (изчислен от коригирано тегло, премахващо приноса на теглото на бъбреците и черния дроб) като нормално тегло (18,5–24,9 kg/m 2), наднормено тегло (25,0–29,9 kg/m 2) или затлъстяване ( ≥30 kg/m 2). Средната ИТМ на изходно ниво е 26,3 ± 4,9 kg/m 2. Медианата (интерквартилен диапазон) на изходното ниво на TKV е 1040 (808, 1552) ml. Хората с по-висок ИТМ са по-склонни да бъдат мъже, имат по-висок систоличен BP (SBP) и серумна глюкоза на гладно и имат по-голям обем на черния дроб в началото (Таблица 1).

Базови характеристики на участниците в изследването от HALT Проучване А според категорията ИТМ

Връзка между наднорменото тегло и затлъстяването и промяната в TKV

Годишната процентна промяна в TKV е по-голяма с увеличаване на категорията на ИТМ. Годишна процентна промяна в TKV според класификацията като нормално тегло, наднормено тегло и затлъстяване. * P Вижте тази таблица:

  • Преглед на линия
  • Преглед на изскачащия прозорец

Асоциации (β-оценки [95% доверителни интервали]) на категории ИТМ с годишна процентна промяна в TKV

Поради значителен срок на взаимодействие на ИТМ × пол в модела на линейна регресия с резултат от годишна процентна промяна TKV (P стойност за взаимодействие = 0,03) и предишен анализ на изходното проучване на HALT Проучване A данни, които показват модификация на ефекта по пол, 15 допълнителни анализа са извършени стратифицирани по пол. В окончателно коригираните модели връзката между ИТМ като непрекъсната променлива и годишна процентна промяна в TKV е била значителна както при мъжете, така и при жените, но количествено по-голяма при мъжете (мъже: β = 1,71; 0,92 до 2,50; жени: β = 0,87; 0,34 до 1,39 за увеличение на ИТМ с 5 единици).

След това разгледахме три категории годишни процентни промени в TKV, използвайки първоначалното и крайното измерване на TKV от всеки участник (Вижте тази таблица:

  • Преглед на линия
  • Преглед на изскачащия прозорец

Асоциации (ИЛИ [95% доверителен интервал]) на категории ИТМ с категории на годишна процентна промяна в TKV

Като анализ на чувствителността, ние също разгледахме клинично значима крайна крайна точка на TKV от> 1500 ml. При напълно коригирания модел шансовете за достигане на> 1500 ml крайна точка бяха значително по-големи при наднорменото тегло (OR, 3,33; 1,12 до 9,97) и затлъстяването (OR, 3,52; 1,06 до 11,69) в сравнение с групата с нормално тегло. За всяко увеличение на ИТМ с 5 единици, шансът за достигане на краен TKV> 1500 ml е 1,89 (1,41 до 4,04) в напълно коригирания модел.

И накрая, при анализ на чувствителността, използващ подход на линеен смесен модел, включващ всички налични времеви точки, където е измерен TKV, имаше значително взаимодействие BMI × време в напълно коригирания модел (P 2 на година. В напълно коригирания модел на линейна регресия, включващ всички налични измервания> 4 месеца (за елиминиране на краткосрочните хемодинамични ефекти), затлъстяването е свързано с по-голям спад в eGFR в сравнение с групата с нормално тегло (Таблица 4). Резултатите са подобни, когато ИТМ се разглежда като непрекъсната променлива (модел 4: β = -0,03; -0,05 до 0,00, за 5 единици увеличение на ИТМ).

Асоциации (β [95% доверителен интервал]) на категории BMI с наклон eGFR

При анализ на чувствителността, използващ подход на линеен смесен модел, включващ всички налични времеви точки след месец 4, където е измерен eGFR, имаше значително взаимодействие BMI × време в напълно коригирания модел (P = 0,03), в съответствие с резултатите от наклона на eGFR анализ. За всяко увеличение на BMI с 5 единици, eGFR намалява с -0,01 (-0,96, 0,93) ml/min на 1,73 m 2 на 24-ия месец, -1,60 (-3,02, -0,19) ml/min на 1,73 m 2 на 48-ия месец и -1,71 (-3,17, -0,24) ml/min на 1,73 m 2 през месец 60.

Дискусия

За първи път демонстрирахме, че наднорменото тегло и особено затлъстяването са силно свързани със скоростта на прогресия на ADPKD в ранен стадий, измерена чрез годишна процентна промяна в TKV и наклона на eGFR. При пациенти в ранен стадий в HALT Проучване А, в сравнение с индивиди с нормално тегло, затлъстяването е свързано с почти четири пъти по-големи коригирани шансове за прогресиране при годишна скорост на промяна в TKV от ≥7% в сравнение с 50% по-голяма, отколкото при индивиди с нормално тегло . Тези констатации не могат да бъдат отчетени от изходния размер на бъбреците и черния дроб, тъй като ИТМ е изчислен след отстраняване на приноса на теглото от тези органи. Освен това изходните TKV и обемът на черния дроб бяха включени във всички окончателно коригирани модели. При анализите на чувствителността наднорменото тегло и затлъстяването също са свързани с постигане на клинично значим краен TKV> 1500 ml, обем, при който рискът от последващ спад на eGFR се увеличава. 16 Важното е, че затлъстяването също е свързано с по-голям спад в eGFR в сравнение с групата с нормално тегло.

В предишен анализ на напречното сечение на изходните данни от HALT, телесната повърхност, но не BMI, е била независимо свързана с TKV и eGFR, коригирани на височина на изходната линия. 15 Смята се, че телесната повърхност отразява генетични и екологични фактори, влияещи както върху теглото при раждане, така и върху скоростите на постнатален растеж по начин, свързан с, но различен от размера на тялото. Само при некоректирани анализи, ИТМ е значително свързан с TKV и eGFR, коригирани по височина при мъжете, но не и при жените. По същия начин, в настоящия анализ, връзката на ИТМ с годишна процентна промяна в TKV е малко по-силна при мъжете, отколкото при жените. Забележително е, че тези асоциации са значими след корекция за потенциални объркващи фактори, за разлика от анализа на изходните данни от проучване A на HALT. Не е необичайно надлъжните данни да се различават от данните за напречното сечение, тъй като последните отчитат само един момент от време. Настоящите резултати предполагат, че наднорменото тегло и затлъстяването наистина могат да имат важен принос за степента на прогресия при ADPKD.

Биологично правдоподобно е, че общите пътища могат да бъдат замесени както в ADPKD, така и в затлъстяването. Затлъстяването може да увеличи механистичната цел на активността на рапамицин (mTOR) чрез активиране от PI3K/Akt и намалена активност на AMP-активирана протеин киназа (AMPK). 17–19 Прекомерното хранене и затлъстяването активират mTOR комплекс 1 и неговата целева S6 киназа (S6K) чрез повишени концентрации на клетъчни аминокиселини, глюкоза и ATP, 20 докато ограничаването на калориите потиска mTOR чрез активиране на AMPK в присъствието на ниско ниво на глюкоза, високо AMP/АТФ съотношения и намалени аминокиселини. 21,22 Прекомерното активиране на mTOR/S6K също е от основно значение за прогресията на ADPKD, като играе основна роля в медиирането на хиперпролиферацията на кистозния епител. 23,24 В допълнение, AMPK регулира отрицателно както трансмембранния регулатор на проводимостта на муковисцидозата (CFTR), който насърчава секрецията на кистозна течност, 25,26, както и mTOR сигнализиране. 27,28 Метформин, фармакологичен активатор на AMPK, е показал, че забавя растежа на кистата in vitro и ex vivo в модели на цистогенеза чрез инхибиране на mTOR пътя и CFTR. 29

Предполага се, че затлъстяването при определяне на положителен енергиен баланс може да увеличи риска от рак, отчасти поради инхибиране на AMPK и активиране на mTOR и пролиферативни пътища надолу по веригата. 20 Освен това е показано, че mTOR инхибиторите блокират стимулиращите тумора ефекти на затлъстяването при миши модели. 18,30,31 Възпалението и оксидативният стрес също се увеличават при затлъстяване, което може допълнително да насърчи туморогенезата. 20,32 Тъй като ADPKD се характеризира с много характеристики, които съответстват на отличителните белези на рака, 33, е изкушаващо да се предположи, че затлъстяването може да допринесе за цистогенезата. В съответствие с тази хипотеза, наскоро беше показано, че леко до умерено ограничаване на храната забавя прогресията при множество миши модели на ADPKD, съпътстващо с потиснато mTOR сигнализиране и AMPK активиране. 12,13

Затлъстяването е добре установен независим рисков фактор за инцидент с ХБН, 6,34,35 ESRD, 7,8 и спад в eGFR в общата популация. 36 При лица с преобладаваща ХБН затлъстяването е свързано с намаляване на eGFR в около 8,37, но не и в други проучвания. 38–40 Асоциацията на затлъстяването със спад на бъбречната функция в кохортата на ADPKD не е оценявана по-рано. Открихме независима връзка между категоризирането като затлъстели, но без наднормено тегло и спад в eGFR в ранен стадий на ADPKD. Тази констатация е забележителна, тъй като в изследването на Консорциума за радиологични образни изследвания на поликистозна бъбречна болест, наблюдателно проучване на ADPKD в ранен стадий, спадът на eGFR за период от 3 години е бил значителен само при лица с изходно ниво на TKV> 1500 ml. 16 Освен това, в проучване A на HALT, групата с нисък BP има значително по-нисък годишен процент на увеличение на TKV в сравнение със стандартната група с BP, без разлики в скоростта на промяна в eGFR, 14 подчертавайки, че участниците в HALT проучване A наистина са били в ранен етап на бавно прогресиращо заболяване. По този начин, по-голям процент на спад в eGFR при пациенти с ранен стадий на ADPKD със затлъстяване е клинично значим.

Има няколко ограничения за това проучване. Ние сме в състояние да демонстрираме само връзка с наднормено тегло и затлъстяване с прогресия на ADPKD, а не причинно-следствена връзка и може да има остатъчни обърквания. Въпреки че ИТМ обикновено се използва за класифициране на наднорменото тегло и затлъстяването, той не е в състояние да прави разлика между мазнини и мускулна маса. Освен това в статистическите модели са използвани само изходен ИТМ и ковариати. Основната сила на това проучване е, че демонстрирахме силна връзка на наднорменото тегло и затлъстяването с прогресията на ADPKD, което е ново и клинично значимо откритие. Нашите резултати бяха последователни при различни статистически подходи и отчитаха всеки принос на базовото тегло на бъбреците и черния дроб към класификацията на ИТМ. И накрая, прогресията беше оценена надлъжно с приблизително 5 години проследяване и ковариатите бяха добре характеризирани в условията на клинично изпитване.

Тези резултати поставят интересен и клинично значим въпрос дали загубата на тегло може да бъде ефективна стратегия за забавяне на прогресията при пациенти с ADPKD. Преобладаването на наднорменото тегло и затлъстяването в проучването HALT е над половината от участниците, поради което ефективна намеса може да засегне голям брой индивиди. Като се имат предвид добре известни трудности с придържането към загуба на тегло и доживотния характер на ADPKD, насочването към превенция на развитието на наднормено тегло и затлъстяване в началото на живота може да бъде нов подход. Бъдещите изследвания трябва да оценят връзката на наднорменото тегло и затлъстяването с прогресията на ADPKD в други кохорти, включително пациенти в късен стадий, и дали загубата на тегло или предотвратяването на наддаване на тегло може да забави прогресията на заболяването.

Кратки методи

Уча дизайн

Дизайнът на проучването A на HALT PKD е описан подробно по-рано. 14,15,41 Накратко, проучването е проспективно, рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано, многоцентрово проучване. Допустимите участници бяха записани в седем клинични обекта между февруари 2006 г. и юни 2009 г. Всички участници предоставиха писмено информирано съгласие и проучването се придържа към Декларацията от Хелзинки. Проучване A използва 2 × 2 факториален дизайн и оценява ефекта на (1) блокада на многостепенна ренин ангиотензин алдостеронова система с инхибитор на ангиотензин конвертиращия ензим (ACEi) + ангиотензин рецепторен блокер (ARB) в сравнение с ACEi + плацебо и (2) ниска (95–110/60–75 mm Hg) в сравнение със стандартния (120–130/70–80 mm Hg) контрол на BP.

Всички участници имаха известна диагноза ADPKD и хипертония, или високо нормално АН. Всички участници бяха свободни от диабет. Участниците в проучване A на HALT са на възраст 15–49 години с eGFR> 60 ml/min на 1,73 m 2, използвайки уравнението за модифициране на диетата с бъбречно заболяване с четири променливи. Първичният резултат в HALT проучване А е процентна промяна в TKV, оценена чрез ядрено-магнитен резонанс. TKV се оценява на изходно ниво, 24, 48 и 60 месеца.

От 558 участници, рандомизирани в проучване А, 487 са имали поне две измервания на TKV. При един липсват данни за ИТМ, 14 са изключени поради класификация на ИТМ като поднормено тегло (вж. По-долу), а при допълнителни 31 липсват ковариати (описани по-долу), оставяйки 441 участници за текущия анализ. Данните от двадесет и четири месеца бяха използвани като изходно ниво за n = 2 участници, на които липсваха изходни данни за TKV. От 558 участници в HALT проучване А, 529 също са имали поне две измервания на eGFR, 14 са били изключени поради класифициране на ИТМ като поднормено тегло, а допълнителни 67 са липсвали ковариати или TKV/обем на черния дроб за изчисляване на коригиран ИТМ, оставяйки 448 участници за анализ на промяната в eGFR.

Проучете променливите

Коригирано телесно тегло се изчислява чрез изваждане на теглото на бъбреците и черния дроб, като се приема, че плътността на тъканите е равна на тази на водата (1 g/cm 3), 42 като по този начин се премахва приноса на размера на бъбреците и черния дроб в класификацията на ИТМ. След това ИТМ се изчислява, като се използва коригирано на база изходно телесно тегло в килограми, разделено на изходната височина в метри на квадрат (измерено в клиничните изследователски клиники) и закръглено до най-близката десета. Участниците бяха категоризирани въз основа на ИТМ като нормално тегло (18,5–24,9 kg/m 2), наднормено тегло (25,0–29,9 kg/m 2) или затлъстяване (≥ 30 kg/m 2) с помощта на National Heart, Lung и Критерии на Института за кръв. 43 Четиринадесет участници са имали коригиран ИТМ 2 (т.е. с поднормено тегло) и по този начин са били изключени от анализи, тъй като индивидите с поднормено тегло могат да се различават физиологично от тези с нормално тегло. Магнитно-резонансното изобразяване се извършва на всяко изследвано място, като се използва протокол, разработен от подкомисията за образна диагностика HALT PKD за определяне на TKV (както и общия обем на черния дроб). 15,41 След придобиване изображенията бяха прегледани на местно ниво и прехвърлени по електронен път в Центъра за анализ на изображения в Университета в Питсбърг за анализ.

Изходният и последващият eGFR са изчислени, като се използва уравнението за хронична бъбречна епидемиологична колаборация (CKD-EPI). 14 Две кръвни проби бяха взети с интервал от минимум 1 час и изпратени в централната лаборатория (Референтна лаборатория на Cleveland Clinic Foundation) за измерване на серумния креатинин. 41 Консистенция (разлика от 10 mm Hg. Последните две показания бяха осреднени и отчетени. 41 Екскрецията на албумин в урината беше определена от 24-часови колекции на урина. 41 Нивото на глюкоза беше измерено в проби от серум на гладно по време на скрининга, използвайки стандартна методология. Обемът на черния дроб беше измерен като Описаният по-горе анализ на мутациите е извършен по-рано, като класът на мутациите е категоризиран като PKD1 отрязващи мутации, PKD1 непрекъсващи се мутации, PKD2 мутации и не е открита мутация.

Статистически анализи

Връзката на наднорменото тегло и затлъстяването с промяната в TKV беше оценена с помощта на линейна регресия и мултиномиална логистична регресия. Участниците бяха класифицирани в три категории според BMI, както е описано по-горе (нормално тегло, наднормено тегло и затлъстяване), като категорията с нормално тегло служи като референтна група във всички анализи. В моделите на линейна регресия зависимата променлива е годишна процентна промяна в TKV, изчислена от първото и последното налично измерване. Въз основа на анализи на изходни асоциации в проучване HALT A, 15 тествахме за статистическо взаимодействие между ИТМ и пола като предиктор за годишна процентна промяна в TKV. Проведохме стратифицирани анализи въз основа на значим термин на взаимодействие (P 1500 ml като клинично значима крайна точка. 16 В тези модели бяха включени същите ковариати, както е описано по-горе.

Моделите на линейна регресия също бяха използвани за оценка на връзката на категориите на ИТМ с наклона на eGFR, което беше получено чрез приспособяване на модел на линейна регресия към всички измервания на eGFR от отделен участник, получен при> 4 месеца (т.е. дългосрочна фаза 14). Първоначалният модел беше некоригиран, след което бяха извършени многовариационно коригирани модели, които включват възраст, пол, раса/етническа принадлежност и група за рандомизация (модел 1), модел 1 плюс SBP (модел 2) и модел 2 плюс eGFR (CKD-EPI) и екскреция на албумин с урина (модел 3). Клас на мутация е добавен към модел 3 (модел 4) за тези с наличната информация (n = 437). Годишната промяна в eGFR е изчислена, като се използват крайните стойности и стойностите на eGFR за месец 5. Нямаше значими условия за взаимодействие между категорията на ИТМ/ИТМ и между пола или групата за рандомизация, поради което не бяха извършени стратифицирани анализи.

И накрая, като анализ на чувствителността, извършихме линеен анализ на смесен модел, включващ всички налични измервания (с изключение на месец 90 и 96 eGFR, който причинява неуспех на модела поради малък брой измервания), с ИТМ като непрекъсната прогнозна променлива и (1 ) TKV и (2) eGFR като непрекъснати крайни точки. Резултатите са подобни, когато променливата TKV е трансформирана в дневник. Използвани са същите ковариати, както е описано по-горе.

Във всички анализи изходните характеристики бяха обобщени по категории на ИТМ и представени като средна стойност ± SD или медиана (интерквартилен диапазон) за непрекъснати променливи и n (%) за категорични променливи. Сравненията по категории на ИТМ са направени с помощта на хи-квадрат или тест на Wilcoxon за категорични данни и ANOVA за непрекъснати променливи.

Двустранни стойности на P Coffman TM,

  • Фолк RJ,
  • Molitoris BA,
  • Neilson EG,
  • Schrier RW

    • затлъстяването

    1. Somlo S,
    2. Chapman AB
    : Автозомно доминиращо поликистозно бъбречно заболяване. В: Шриерски болести на бъбреците, 9-то изд., редактирано от Coffman TM, Falk RJ, Molitoris BA, Neilson EG, Schrier RW, Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins, 2012, стр. 519 - 563