Резюме

Бъбречните паренхимни отлагания на калций обикновено съдържат един от двата аниона, фосфат или оксалат. Двата аниона могат да бъдат диференцирани при бъбречни биопсии по техните различни патологични свойства: двойното пречупване на калциевия оксалат под поляризирана светлина и хистохимичната реакция на калциевия фосфат с петно ​​на фон Коса. Нефрокалцинозата обозначава клинично-патологична единица, характеризираща се хистологично с обилни бъбречни паренхимни отлагания на калциев фосфат, свързани с хронично тубулоинтерстициално увреждане. Клинично пациентите с нефрокалциноза имат бъбречна недостатъчност, обикновено с постепенно начало, и нискостепенна протеинурия, обикновено Вижте тази таблица:

  • Преглед на линия
  • Преглед на изскачащия прозорец

след

Демографски данни и клинични находки при пациенти с ARF след лечение с OSPS прочистване на червата a

Пациентите с остра фосфатна нефропатия имат среден изходен серумен креатинин от 1,0 mg/dl (диапазон от 0,6 до 1,7 mg/dl; Таблица 2). За отбелязване е, че четирима (19,0%) от 21-те пациенти са имали лека изходна изходна бъбречна недостатъчност, със серумен креатинин> 1,2 mg/dl. При 19 от 21 пациенти, изходното определяне на серумния креатинин е получено ≤4 mo преди колоноскопията, а при 11 пациенти най-новият изходен креатинин е ≤1 mo преди. Пациенти с ARF и среден серумен креатинин от 3,9 mg/dl (диапазон от 1,8 до 6,7 mg/dl) при медиана от 1 месец след колоноскопия. Интервалът между колоноскопията и първоначалното откриване на ARF е ≤2 седмици при осем (38,1%) от 21 пациенти, ≤1 месеца при 12 (57,1%) пациенти и ≤2 месеца при 18 (85,7%) пациенти.

Промени в серумния креатинин при пациенти с ARF след лечение с OSPS прочистване на червата a

Острата фосфатна нефропатия е придружена от нискостепенна протеинурия (Таблица 1). С изключение на пациент 4, който е имал лека възлова диабетна гломерулосклероза (и 24-часов протеин в урината от 1,2 g/d), средният 24-часов протеин в урината е бил 256 mg/ден, а 24-часовият протеин в урината е бил ≤600 mg/d при всички 13 пациенти, при които е налице количествено определяне. При останалите седем пациенти анализът на урината разкрива следи от протеини (трима пациенти) или 1+ протеин (един пациент) или е отрицателен за протеини (трима пациенти). При всичките 20 пациенти с налични данни нивото на серумния калций по време на откриването на ARF е в рамките на нормалното. Определянето на серумен фосфор по време на откриването на ARF или при нефрологична оценка е било налично при 16 пациенти, седем от които са имали доказателства за хиперфосфатемия. Това включва фосфор от 10,2 mg/dl на ден 3 след колоноскопия при пациент 9, 6,7 mg/dl на ден 2 при пациент 12 и 6,6 mg/dl на ден 3 при пациент 5. Тринадесет (61,9%) от 21 пациенти е имал слаб утайка на урината, докато увеличение на червените кръвни клетки в урината или белите кръвни клетки се наблюдава съответно при трима и петима пациенти. Клетъчни отливки не са докладвани за нито един пациент.

Бъбречна биопсия се извършва със средно 3,8 месеца и медиана от 4 месеца след колоноскопия, като по това време пациентите имат среден серумен креатинин от 3,7 mg/dl (диапазон от 2,2 до 8,0 mg/dl). По време на интервала между първоначалното откриване на ARF и бъбречната биопсия, по-голямата част от пациентите са имали относително стабилна бъбречна функция, както е видно от минималния спад на средния серумен креатинин от 3,9 до 3,7 mg/dl.

Постбиопсичното клинично проследяване беше на разположение за всички пациенти със средно проследяване от 16,7 месеца. Четирима пациенти продължиха да развиват ESRD, което изискваше бъбречна заместителна терапия; един от четирите пациенти впоследствие претърпя успешно бъбречна трансплантация. Сред останалите 17 пациенти 16 (94,1%) са имали подобрение в бъбречната функция. Сред тези 17 пациенти средният серумен креатинин в края на наличния период на проследяване е 2,4 mg/dl (диапазон, 1,3 до 3,4 mg/dl). Въпреки че подобряването на бъбречната функция е забележително, само четирима пациенти са достигнали серумен креатинин Вижте тази таблица:

  • Преглед на линия
  • Преглед на изскачащия прозорец

Находки на бъбречна биопсия при пациенти с ARF след лечение с OSPS очистване на червата a

Преобладаващата светлинна микроскопска находка във всички случаи е тръбна травма, често придружена от тубулна атрофия и интерстициална фиброза. Острите тубуларни дегенеративни промени обхващат всички тубуларни сегменти от проксималния до дисталния до събирателния канал и включват опростяване на епитела, луминална ектазия, загуба на проксимална тръбна граница на четката, увеличени репаративни ядра с изпъкнали ядра, отделяне на клетъчни фрагменти в тръбната лумина и отпадане на тубуларни епителни клетки. Тръбното нараняване е придружено от интерстициален оток. При четирима пациенти острите тубуларни дегенеративни промени не са придружени от значителна тубулна атрофия и интерстициална фиброза. Тези четирима пациенти са имали най-краткия интервал от колоноскопия до бъбречна биопсия (≤17 d) и, предвид липсата на време за развитие на тубулоинтерстициални белези, моделът на хистологично увреждане най-много прилича на промени, наблюдавани при остра тубулна некроза.

В по-голямата част от биопсиите острите тубуларни дегенеративни промени бяха придружени от данни за хронично, необратимо тубулно увреждане под формата на тубулна атрофия и интерстициална фиброза. Този модел на нараняване е посочен като остра и хронична тубулоинтерстициална нефропатия и наподобява промени, наблюдавани при повторни биопсии от пациенти с остра тубулна некроза, която не се разрешава клинично. Сред 17-те пациенти с хистологични находки на остра и хронична тубулоинтерстициална нефропатия, тубулна атрофия и интерстициална фиброза включват средно 47,1% от пробната площ на кората (диапазон 15 до 70%). Всички 17 пациенти са имали доказателства за продължаващо тубулно увреждане, което варира от леко и локализирано (13 пациенти) до дифузно (4 пациенти). Интерстициалното възпаление е оценено като минимално или леко при 16 пациенти и умерено при пет; никой от пациентите не е имал значим тубулит. В съответствие с възрастта на пациентите, съдово заболяване се отбелязва при всички случаи с изключение на един и варира от леки (4 случая) до умерени (13 случая) до тежки (3 случая).

Най-отличителната находка във всички случаи на остра фосфатна нефропатия е изобилието от отлагания на калциев фосфат в дисталните тубули и събирателните канали (Фигура 1). Калцификатите образуват базофилни, заоблени конкременти и обикновено присъстват в> 40 тръбни профила на биопсия. Калцификатите са разположени в цитоплазмата на тубуларните епителни клетки, в тубулната лумина и по-малко на видно място в интерстициума. Калцификатите се оцветяват интензивно с петно ​​von Kossa и не поляризират, потвърждавайки техния състав като калциев фосфат. Депозитите на калциев фосфат са групирани в прави сегменти, което предполага разпределение в медуларните лъчи. Въпреки че калцификатите преобладават в бъбречната кора, също са идентифицирани медуларни калцификации.

Хистологични находки при остра фосфатна нефропатия. (А) Базофилни, заоблени отлагания на калциев фосфат присъстват в цитоплазмата на тубуларните епителни клетки и в тубулната лумина (хематоксилин и еозин). (Б) Калцификатите се оцветяват интензивно с оцветяването на фон Коса, потвърждавайки техния състав като калциев фосфат. Увеличение, × 400.

В предишния ни доклад за остра нефрокалциноза, лектин и имунохистохимично оцветяване показва, че отлаганията на калциев фосфат са ограничени до дистални тубули и събирателни канали (2). Имунохистохимичното оцветяване също разкрива значително увеличение на тубуларната клетъчна пролиферация (както се вижда от оцветяването за Ki-67) и намалено оцветяване за апикална транслокация на Na +, K + -ATPase.

Дискусия

OSPS е лекарство без рецепта, което се използва за прочистване на червата преди колоноскопия. Препоръчителният режим за прочистване на червата се състои от две дози от 45 ml, взети на разстояние 12 часа, предната вечер и сутринта на колоноскопия. Всяка бутилка от 45 ml съдържа 18,8 g едноосновен натриев фосфат и 4,3 g двуосновен натриев фосфат. Тъй като е необходим само малък обем OSPS, силно се препоръчва прием на течности (32 унции бистра течност с всяка доза от 45 ml).

OSPS се използва широко като средство за прочистване на червата преди колоноскопия от приблизително 1990 г. В сравнение с разтвор за промивка на основата на полиетилен гликол, минималният обем перорален прием, необходим за OSPS, е свързан с по-малко дискомфорт на пациента, по-голямо съответствие и подобрено прочистване на дебелото черво ). Мониторингът на серумния електролит през първите 24 часа след прилагане на OSPS разкрива малки, статистически значими, но бързо обратими увеличения на фосфор, натрий, хлорид, хематокрит и серумна осмолалност (4). OSPS обикновено се счита за безопасно средство, но е противопоказано при пациенти с бъбречни заболявания и трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с електролитни нарушения.

Преходна хиперфосфатемия се наблюдава при пациенти, които получават OSPS. Едно проучване, което включва 54 пациенти, установява средно увеличение на серумния фосфор с 4,1 mg/dl след второто приложение от 45 ml (4); серумните нива на калций са били налични само при седем пациенти и са били минимално засегнати, като са спаднали от средно на 10,1 до 9,9 mg/dl. Един-единствен пациент е достигнал серумно ниво на фосфор от 11,6 mg/dl (4). По-голямо проучване изследва електролитните промени при 143 пациенти, получили OSPS, и установява средно увеличение на серумния фосфор от 3 mg/dl и средно понижение на серумния калций от 0,3 mg/dl (5). По-скорошно проучване установи, че по-възрастните пациенти постигат по-високи нива на хиперфосфатемия след използване на OSPS (6). По-специално, средното увеличение на серумния фосфор след употреба на OSPS е 3,4 mg/dl при пациенти на възраст между 25 и 35 години, в сравнение с 5,5 mg/dl при лица на възраст над 56 години (6).

Доклади за ARF след използване на OSPS могат да бъдат намерени в литературата. 76-годишен мъж, който е получавал прекомерни дози OSPS, е развил олигурична ARF с пиково ниво на фосфор от 15,8 mg/dl (7). След остра хемодиализа, серумният фосфор бързо намалява и бъбречната функция се нормализира 1 месец по-късно. 77-годишна жена получи единична доза от 45 ml OSPS и разви ARF с креатинин от 5 mg/dl, калций от 4,6 mg/dl и серумен фосфор от 27,8 mg/dl (8). След лечение с интравенозна течност, калциев карбонат и алуминиев хидроксид, нейният креатинин намалява до 2,5 mg/dl и серумните нива на калций и фосфор се нормализират. Нито един от пациентите не е бил подложен на бъбречна биопсия. Има шест предишни съобщения за документирана с биопсия остра фосфатна нефропатия след използване на OSPS, включително 71-годишна жена (3) и първите пет пациенти в това проучване, които са били обект на предишна публикация (2).

При липса на откриване на ARF непосредствено след колоноскопия и в условията на значителна хиперфосфатемия, причината за ролята на OSPS в развитието на остра фосфатна нефропатия вероятно ще бъде пренебрегната. Според нашия опит ARF е открит в рамките на 1 седмица от колоноскопията само в пет от 21-те случая на остра фосфатна нефропатия и само три са имали значителна хиперфосфатемия (фосфор> 6 mg/dl) по време на представянето (пациенти 5, 9 и 12). В резултат на това диагнозата остра фосфатна нефропатия беше неподозирана от повечето лекуващи нефролози.

Истинската честота на острата фосфатна нефропатия не може да бъде определена, въпреки че тази единица вероятно е широко призната. Типичен хипотетичен случай е този на 70-годишна жена, която има анамнеза за хипертония и се явява на своя интернист за ежегодния си физически преглед и се установява, че има креатинин от 3 mg/dl. След насочване към нефролог се отбелязва, че тя има стабилна, непрогресираща бъбречна недостатъчност, минимална протеинурия и неактивна уринарна утайка. Серологичните и образни изследвания не са разкрити. Пациентът се проследява известно време и креатининът намалява минимално. Този клиничен сценарий е такъв, при който повечето нефролози не биха препоръчали бъбречна биопсия (9). При малцинството от пациенти, подложени на бъбречна биопсия, констатациите на нефрокалциноза предполагат възможността за състояния, свързани с хиперкалциемия. Малко нефролози биха се запитали за скорошна колоноскопия или използване на OSPS, което води до пренебрегване на връзката. За пациенти, които планират колоноскопия след годишната си физическа и развият асимптоматична бъбречна недостатъчност, повишаването на серумния креатинин може да остане неоткрито до следващия годишен физически преглед.

Съществуват множество доказателства, които категорично сочат OSPS като причинител на остра фосфатна нефропатия. Първо и най-важно е отчетливото хистологично откриване на изобилие от калциеви фосфатни кристали в бъбречните тубули. Второ е тясната времева връзка между използването на OSPS и развитието на ARF. Трето е нашето откритие, че 25, вероятно дори 27, от 31 пациенти с биопсични находки на нефрокалциноза са имали история на скорошна процедура за колоноскопия, предшествана от прочистване на червата с OSPS. Четвърто е наблюдението, че приложението на екзогенен фосфор може да доведе до нефрокалциноза както при мишки (1,10,11), така и при деца с хипофосфатемичен рахит (1). При тези деца хистологичните находки са подобни на тези, които са предмет на настоящия доклад (1).

Калциево-фосфатният продукт (CPP) обикновено се разглежда като индикатор за риска от утаяване на калциев фосфат в бъбреците. Чрез екстраполация нормалният диапазон за CPP е от 21 до 45,9. Среден пик на CPP от 71,28 се достига временно след използване на OSPS (5). За съжаление, пиковото ниво на CPP в нашата кохорта е неизвестно, тъй като тези електролити не се измерват рутинно след колоноскопия.

Трябва да се отбележи, че 17 (81%) от нашите 21 случая са настъпили при жени. Дали това представлява истинско предразположение към пола или случайно възникване ще трябва да бъде потвърдено в по-големи кохорти. Това женско предразположение повдига въпроси относно възможните разлики в отговора на възрастните жени на острото изчерпване на обема въз основа на тяхната по-малка телесна маса. Други възможни предразполагащи фактори включват изходната лека бъбречна недостатъчност при четирима (19%) от 21 пациенти, трима от които са имали биопсични данни за значителна (поне умерена) артериосклероза. Интересно е, че всички с изключение на пет от 21 пациенти са имали доказателства за умерена или тежка артериосклероза при бъбречна биопсия. Съществуващата артериосклероза на стареенето или хипертонията може да предразположи към ARF след изчерпване на обема в резултат на по-високите перфузионни налягания, необходими за поддържане на адекватна бъбречна перфузия, аналогично на риска от ARF при възрастни възрастни с болест на минималните промени и съществуваща артериосклероза 12). Само двама пациенти са имали анамнеза за състояния, които потенциално са свързани с хиперкалциемия (включително един с лек хиперпаратиреоидизъм и един с лек белодробен саркоид), въпреки че серумният калций е бил нормален преди колоноскопията при първите и е недостъпен при втория.

Интересно е да се отбележи, че пациент 19 е получавал Visicol, а не OSPS, преди развитието на ARF и остра фосфатна нефропатия (13). Visicol е по-нов пречистващ препарат, който има почти идентичен състав с OSPS. За разлика от OSPS, Visicol се предлага под формата на хапчета. Тъй като формата на хапчето е безвкусна, с произтичащ потенциал за злоупотреба, Visicol се отпуска само по лекарско предписание. Visicol се свързва със сходна степен на преходна хиперфосфатемия като OSPS.

По време на нашия първоначален доклад не беше ясно колко обратима би била острата фосфатна нефропатия в дългосрочен план. По-големият опит, докладван тук, показва висок риск от хронична бъбречна недостатъчност. Въпреки че пациентите са получили среден серумен креатинин от 3,9 mg/dl при медиана от 1 месец след колоноскопия, само четирима (19%) пациенти са прогресирали до ESRD на 9 до 18 месеца (средно, 13,8 месеца) след колоноскопия. Всички с изключение на един от останалите 17 (94%) пациенти са имали последващо подобрение на бъбречната функция (среден серумен креатинин, 2,4 mg/dl в края на периода на проследяване); въпреки това, всички останаха с известна степен на бъбречна недостатъчност и нито една не се върна на изходните нива на креатинин. Средният ни период на проследяване беше 16,7 месеца и е необходимо по-дълго проследяване, за да се определи дали има потенциал за по-нататъшно подобрение на бъбречната функция.