2 ноември 2014 г. • От Линдзи А. Макфарлейн, д-р, Даниел Х. Соломон, д-р, MPH и Seoyoung C. Kim, д-р, д-р, MSCE

преглед

Подаграта е възпалителен артрит, свързан с хиперурикемия. Според последните данни разпространението на подагра и хиперурикемия при възрастни в САЩ се увеличава през последните 20 години, като текущите оценки са съответно 3,9% и 21%. 1 Ново изследване насочи вниманието към взаимодействието на хиперурикемията, подаграта и метаболизма. Пациенти с подагра и хиперурикемия се борят с високо разпространение на съпътстващи заболявания, включително хипертония, бъбречно заболяване, затлъстяване, захарен диабет (СД) и сърдечно-съдови заболявания, както и метаболитен синдром (MetS). 2 В този преглед ние се фокусираме върху връзката на хиперурикемия и подагра с метаболитно разстройство, включително MetS, DM и затлъстяването.

Може да харесаш също
Разгледайте този брой

Метаболитен синдром

MetS, както е дефинирано от критериите III за панел за лечение на възрастни от 2001 г., включва коремно затлъстяване, хипертриглицеридемия, липопротеин с ниска висока плътност (HDL) холестерол, високо кръвно налягане и глюкоза на гладно. Данните на NHANES оценяват разпространението на MetS на поразителните 22,9%. 3 Разискванията продължават дали пикочната киселина (UA) има причинителна роля в MetS и трябва да се има предвид в насоките, вместо просто да бъде маркер за метаболитно разстройство. 4-6

Последните данни от NHANES III демонстрират постепенно нарастване на разпространението на MetS с по-висок UA: 18,9% разпространение на UA 7 Дори сред пациенти с нормаурикемия (UA 8 Тази връзка между UA и MetS е дори отбелязана при деца и юноши на възраст 12 години на възраст.9

Асоциацията между UA и MetS е безспорна, но напречният характер на тези проучвания затруднява установяването дали UA има причинно-следствена роля в MetS или е просто следствие. Няколко проспективни кохортни проучвания се стремят да хвърлят светлина върху тази тема. Sui et al отбелязват по-висок процент на инцидентни MetS с увеличаване на категориите UA, като отчитат, че мъжете в горната трета от нивата на UA имат 60% по-високи шансове за развитие на MetS, 4 което подкрепя данни, получени както от корейското, така и от китайското население. 6,10 Наличието на хиперурикемия преди началото на MetS доведе авторите до заключението, че нивата на UA предсказват риска от MetS. Таблица 1 очертава избрани проучвания, демонстриращи връзката между нарастващите нива на UA и MetS. Клинично повишените нива на UA могат да предвещават MetS; по-нататъшни интервенционни проучвания биха били от полза за окончателно определяне дали увеличеният UA директно причинява MetS.

Фруктозата, която се съдържа в подсладените със захар безалкохолни напитки, наскоро беше подложена на огън заради ролята си в насърчаването на хиперурикемия, подагра и MetS. 15 Метаболизмът на фруктозата увеличава UA чрез разграждане на пуринови нуклеотиди и de novo пуринов синтез, създавайки почвата за индуцирано от UA инхибиране на NO. 15,16 Всъщност, плъхове на диета с високо съдържание на фруктоза, лекувани с алопуринол или бензбромарон, се възползват от предотвратяването или обръщането на компонентите на MetS, осигурявайки интервенционна подкрепа на идеята, че UA може да бъде причина за MetS. 16 Фигура 1 (вдясно) показва двупосочната връзка между UA и MetS, медиирана чрез инсулинова резистентност, затлъстяване и бъбречна екскреция.

Диабет

Както е описано по-горе, UA се свързва с инсулинова резистентност. Данните също така показват връзка между UA, подагра и DM. Ретроспективен анализ показва, че рискът от инцидентна СД да бъде значително по-висок при пациенти с хиперурикемия (UA> 7), което предполага, че 8,7% от случаите на новопоявили се СД се дължат на хиперурикемия. 17 Предварителните прогнозни данни отчитат още по-висока оценка на една четвърт от всички диагнози СД, приписани на UA. 18 Големи проспективни кохортни проучвания, включително проучването на Framingham Heart и развитието на коронарните артерии при млади възрастни, потвърдиха, че UA е предиктор за развитието на СД. 19,20 Кохортно проучване отбелязва 78% увеличение на риска от нарушена глюкоза на гладно или DM, когато най-високият квинтил на UA е сравнен с най-ниския. 21 Интересното е, че въпреки че пациентите с подагра изглежда имат повишен риск от СД, пациентите с СД са склонни да бъдат защитени от подагра. При кохорта мъже с висок сърдечно-съдов риск диагностицирането на подагра е свързано с 1,3 пъти по-висок риск от инцидент СД. 22 Обратно, скорошно проучване на случая-контрол съобщава за намалена инцидентна подагра с увеличаване на стойностите на хемоглобина A1c (HbA1c) над 7% и продължителността на DM, което предполага защитна роля за DM. 23.

Сложната връзка между UA, подагра и DM е описана от Choi et al, използвайки кохорта на NHANES в напречно сечение. UA се увеличава с покачване на нивата на HbA1c, докато достигне ниво от 6–6.9%, след което нивата на UA намаляват, създавайки обратна U-образна асоциация, когато UA се начертава срещу HbA1c.11 UA показва подобна обратна U-образна крива, когато се графицира срещу гладуване нива на глюкоза; обаче, UA се увеличава линейно с увеличаване на нивата на C-пептида на гладно и оценката на модела на хомеостазата, оценена инсулинова резистентност. 11 Тази констатация беше забележителна в два аспекта:

  1. Изглежда, че нивата на UA са по-високи в преддиабетната фаза и по-ниски с явна DM; и
  2. Изглежда, че инсулинът (представен от С-пептид и HOMA-IR) и глюкозата имат отделни и независими ефекти върху нивата на UA.

От клинична гледна точка изглежда, че пациентите са изложени на по-висок риск от подагра в преддиабетния период и пациентите с ДМ наистина могат да бъдат защитени. Таблица 2 очертава проучвания, показващи повишен риск от СД при пациенти с повишен UA и подагра, както и проучвания, демонстриращи защитния ефект на СД при хиперурикемия и подагра.

Механично, инсулинът влияе върху реабсорбцията на UA чрез бъбреците, както е посочено по-горе. За сравнение, смята се, че глюкозата намалява UA, като нивата на глюкоза са по-високи от 180 mg/dL и са урикозурични. 11 Балансът на хиперинсулинемия и хипергликемия и конкурентният ефект върху бъбречния клирънс могат да обяснят клиничните наблюдения. Възпалението също е добре познат компонент за развитието на СД.

Както беше обсъдено по-горе, UA може да играе ролята на противовъзпалителен субстрат. Съответно, новите фармакологични съображения за управление на СД включват агенти, насочени към възпаление, като антагонисти на интерлевкин-1 бета (IL-1β). Този терапевтичен подход е атрактивен предвид успеха на IL-1β антагонистите при лечението на подагра и големия брой пациенти с DM и подагра. 24 Всъщност преглед на случаи на трима пациенти с подагра и СД, лекувани с анакинра (IL-1β рецепторен антагонист) след неуспешно конвенционално понижаване на уратите и противовъзпалителна терапия, отбелязва подобрение не само в проявите на подагра, но и при намалени нива на глюкоза и HbA1c на гладно 25

Затлъстяване

Тъй като разбираме мастната тъкан като метаболитно активно вещество, затлъстяването и наддаването на тегло също са свързани с подаграта. Всъщност по-високият индекс на телесна маса (ИТМ) и затлъстяването са показали най-силната връзка с хиперурикемия и подагра. 26

Данните от напречното сечение на NHANES показват, че разпространението на подагра се увеличава с увеличаване на ИТМ дори след корекция за UA, като разпространението е 1,3 пъти по-голямо при лица с наднормено тегло и до 2,2 пъти по-голямо при заболелите от затлъстяване в сравнение с нормалния ИТМ. 27 Едно проспективно кохортно проучване при жени подкрепя това, като установява затлъстяването в ранна и средна възраст като независим рисков фактор за инцидентна подагра. 28 Затлъстяването е свързано с по-ранна поява на подагра. Възрастта на инцидентна подагра намалява с 4,5 години с всеки 5 кг/м2 нарастване на ИТМ на 21-годишна възраст. 29 Дори при деца на възраст 9–15 години е установено, че нивата на UA са по-високи при тези с наднормено тегло. 30

Висцералната затлъстяване е положително свързана с нивата на UA, потенциално поради смесващите ефекти на лептина, адипонектина и инсулина върху намаляването на бъбречната екскреция или от индуцираното от триглицериди повишено производство на UA. 31

Нарастването на теглото само по себе си е рисков фактор за инцидентна подагра; кохортно проучване показва, че наддаването на тегло от 30 lbs. или повече, придават два пъти риск от развитие на подагра в сравнение с тези, които поддържат тегло. 32

За щастие загубата на тегло изглежда намалява риска. Данните от същата кохорта показват загуба на тегло над 10 lbs. намалява риска от подагра; тези констатации, взети заедно, осигуряват подкрепа за затлъстяването и наддаването на тегло като причинни фактори за подагра. 32 Тъй като все повече хора се обръщат към хирургично лечение за затлъстяване, проспективни проучвания установяват намаляване на инцидентната хиперурикемия и нива на UA и увеличаване на възстановяването от хиперурикемия след бариатрична хирургия. 33,34 Освен това е установено, че пациентите след бариатрична хирургия имат значително намаляване на възпалителния отговор на мононатриевите уратни кристали с намаляване на производството на мононуклеарни клетки в периферната кръв на IL-1β, IL-8 и IL-6, сочещи към възпалителното характер на затлъстяването. 35

Заключение

Подаграта не е прост възпалителен артрит, но има сложни асоциации с много аспекти на метаболизма. Асоциациите между хиперурикемия, подагра, MetS и нейните компоненти са многостранни и могат да бъдат причинно-следствени. Допълнителни надлъжни доказателства могат да хвърлят светлина върху тези взаимоотношения. Интервенционалните проучвания обаче могат да помогнат да се разбере дали хиперурикемията и подаграта отчасти предизвикват метаболитни аномалии, водещи до развитие на MetS и свързаната с това заболеваемост. Високото разпространение и клиничните последици, свързани с подагра, хиперурикемия и нейните съпътстващи заболявания, молят за продължаване на разследването на механизма и лечението.

Линдзи А. Макфарлейн, д-р, работи в Отделението по ревматология, имунология и алергия в Brigham and Women’s Hospital в Бостън.

Даниел Х. Соломон, доктор по медицина, MPH, работи в Отдела по ревматология, имунология и алергия и Отдела по фармакоепидемиология и фармакоекономика в Бригам и Болница за жени в Бостън.

Seoyoung C. Kim, MD, ScD, MSCE, работи в Отдела по ревматология, имунология и алергия и Отдела по фармакоепидемиология и фармакоекономика в Бригам и Болница за жени в Бостън.

Благодарности/оповестявания

  • Д-р Ким се подкрепя от гранта на NIH K23 AR059677. Тя получи грант за научни изследвания от Pfizer.
  • Д-р Соломон се подкрепя от гранта на NIH K24 AR055989. Той получава безвъзмездни средства за заплата от изследователска подкрепа за Brigham and Women’s Hospital от Amgen, Lilly, Pfizer и CORRONA. Той служи в неплатени роли в изпитания, финансирани от Pfizer, Novartis, Lilly и Bristol-Myers Squibb. Той получава хонорар от UpToDate.

Текущи изследвания при подагра

Придържане към медикаменти при подагра: систематичен преглед

Източник: De Vera MA, Marcotte G, Rai S, et al. Грижа за артрит Res (Hoboken). 2014 г. октомври; 66 (10): 1551–1559.

Обективен

Последните данни, предполагащи нарастващия проблем с несъответствието на лекарствата при подагра, призовават за необходимостта от синтезиране на тежестта, детерминантите и въздействието на проблема. Нашата цел беше да проведем систематичен преглед на литературата, изследваща спазването на лекарствата сред пациенти с подагра в реални условия.

Методи

Проведохме търсене в бази данни на Medline, Embase, International Pharmaceutical Abstracts, PsycINFO и CINAHL и избрани проучвания на пациенти с подагра и придържане към лекарства в реални условия. Извличаме информация за дизайна на изследването, размера на извадката, продължителността на проследяването, източника на данни (напр. Записи на рецепта срещу електронно наблюдение спрямо самоотчитане), вид на оценен проблем с несъответствието, мерки за придържане и докладвани оценки и детерминанти на придържане, отчетени в многовариантни анализи.

Резултати

Включихме 16 проучвания, които категоризирахме според методите, използвани за измерване на придържането, включително записи на електронни рецепти (n = 10), клинични записи (n = 1), устройства за електронно наблюдение (n = 1) и самоотчет (n = 4 ). Тежестта на неспазването е докладвана във всички проучвания, а сред проучванията, базирани на записи на електронни рецепти, степента на спазване е била под 0,80, а делът на прилепналите пациенти варира от 10-46%. Шест проучвания, докладвани за детерминанти, с по-напреднала възраст и с коморбидна хипертония, постоянно показват, че са положително свързани с по-добро придържане. Едно проучване показва въздействието на спазването върху постигането на целта на серумната пикочна киселина.

Заключение

С по-малко от половината пациенти с подагра в реални условия, придържащи се към тяхното лечение, този систематичен преглед подчертава значението на здравните специалисти, обсъждащи спазването на лекарствата по време на срещи с пациенти.

Принос на интерлевкин-1β, получен от мастоцитни клетки, към остър артрит, предизвикан от кристална пикочна киселина при мишки

Източник: Reber LL, Marichal T, Sokolove J, et al. Ревматол за артрит. 2014 г. октомври; 66 (10): 2881–2891.

Обективен

Подагричният артрит се причинява от утаяването на кристали на мононатриев урат монохидрат (MSU) в ставите. Въпреки че се съобщава, че мастоцитите (МК) инфилтрират подагричен тофи, малко се знае за действителните роли на МЦ по време на остри пристъпи на подагра. Това проучване е предприето, за да се оцени ролята на MCs в миши модел на MSU кристален индуциран остър артрит.

Методи

Оценихме ефектите от интраартикуларното (IA) инжектиране на MSU кристали при различни щамове мишки с конститутивен или индуцируем дефицит на MC или при мишки без интерлевкин-1β (IL-1β) или други елементи на вроден имунитет. Също така оценихме отговора на IA инжектиране на кристали MSU при генетично MC дефицитни мишки след IA присаждане на див тип или IL-1β -/- култивирани MCs от костен мозък.

Резултати

Установено е, че MCs усилват острото подуване на тъканите след IA инжектиране на MSU кристали при мишки. Производството на IL-1β от MC допринася значително за индуцираното от MSU подуване на тъканите, особено през ранните му етапи. Селективното изчерпване на синовиалните MCs е в състояние да намали предизвиканото от MSU остро възпаление в ставите.

Заключение

Нашите открития идентифицират неразпозната досега роля на MCs и MC-производен IL-1β в ранните етапи на MSU кристално-индуциран остър артрит при мишки.

Кратък доклад: Фактор, стимулиращ колонията гранулоцити – макрофаги, задвижва мононатриев урат монохидрат, индуциран от кристали, възпалителна диференциация на макрофаги и възпалително регулиране на възпалителния NLRP3 в модел на мишка In Vivo

Източник: Shaw OM, Steiger S, Liu X, et al. Артрит и ревматология. 2014 септември; 66 (9): 2423–2428.

Обективен

Да се ​​определи ролята на гранулоцит-макрофага колония-стимулиращ фактор (GM-CSF) в диференциацията на възпалителни макрофаги в in vivo модел на мононатриев урат монохидрат (MSU) кристално индуцирано възпаление.

Методи

Мишките C57BL/6J бяха третирани или с клодронатни липозоми за изчерпване на перитонеалните макрофаги, или с GM-CSF антитяло и след това бяха предизвикани чрез интраперитонеално инжектиране на MSU кристали. Събира се течност за перитонеална промивка и клетъчната инфилтрация се определя чрез поточна цитометрия. Пречистените резидентни и MSU кристално рекрутирани моноцити/макрофаги са стимулирани ex vivo с MSU кристали. Измерват се нивата на интерлевкин-1β (IL-1β) в течности за промиване и супернатанти ex vivo за анализ. Произведените от GM-CSF и макрофаги колонии-стимулиращ фактор (M-CSF) макрофаги са генерирани in vitro от клетки на костния мозък. Експресията на протеин на IL-1β, каспаза 1, NLRP3 и ASC чрез in vitro - и in vivo генерирани моноцити/макрофаги е анализирана чрез Western blotting.

Резултати

Изчерпването на резидентните макрофаги понижава нивата на ILU-1β и GM-CSF, предизвикани от кристали MSU in vivo, както и производството на IL-1β от моноцити, рекрутирани от MSU, стимулирани ex vivo. Неутрализацията на GM-CSF in vivo намалява индуцираните от MSU нива на IL-1β и неутрофилната инфилтрация. MSU кристално рекрутирани моноцити/макрофаги от неутрализирани от GM-CSF мишки експресират по-ниски нива на маркера на макрофагите CD115 и произвеждат по-малко IL-1β след стимулация ex vivo. Тези моноцити проявяват намалена експресия на NLRP3, про/активен IL-1β и про/активна каспаза 1. In vitro получени GM-CSF-диференцирани макрофаги експресират по-високи нива на NLRP3, про/активен IL-1β и про/активна каспаза 1 в сравнение с M-CSF-диференцирани макрофаги.

Заключение

GM-CSF играе ключова роля за диференциацията на MSU кристално рекрутирани моноцити в проинфламаторни макрофаги. Следователно производството на GM-CSF може да допринесе за обостряне на възпалението при подагра.