Франс JME Румен

Катедра по акушерство и гинекология, Медицински център Атриум, Паркстад, Херлен, Холандия

Резюме

Въведение

Комбинираният контрацептивен вагинален пръстен (CCVR, NuvaRing ®, Organon Int., Oss, Холандия) е нов веднъж месечно метод за хормонална контрацепция. Състои се от гъвкав, мек, прозрачен пръстен с диаметър 54 mm и дебелина 4 mm, който може лесно да бъде вкаран от самата жена във влагалището (вж. Фиг. 1). След 3 седмици употреба жената премахва пръстена, като по този начин въвежда седмица без пръстен, през която обикновено се получава абстинентно кървене.

вагинален

Комбинираният контрацептивен вагинален пръстен (NuvaRing ®).

Пръстенът е направен от съполимера еватан, в който хормоните етинил естрадиол (ЕЕ, 2,7 mg) и етоногестрел (ENG, 11,7 mg) са равномерно диспергирани. ENG е 3-кетодезогестрел, който е активният метаболит на прогестин дезогестрела. Благодарение на състава на пръстена, той постоянно отделя 15 μg EE и 120 μg ENG дневно, които след това непрекъснато се абсорбират през вагиналния епител. Вагиналното приложение на контрацептивни хормони с NuvaRing има предимството да избягва стомашно-чревната абсорбция и чернодробния метаболизъм на първо преминаване, но не води до повишени маточни концентрации на EE и ENG в сравнение с COC (Roumen and Dieben 2006). В сравнение с COC, съдържащ 150 μg дезогестрел и 30 μg EE, системната експозиция на ENG е подобна за NuvaRing, докато системната експозиция на EE с NuvaRing е приблизително 50% от тази за COC (Timmer and Mulders 2000; van den Heuvel et al 2005 ). Потискането на овулацията, оценено по фоликуларен диаметър и нива на серумен хормон, е сравнима (Mulders and Dieben 2001) или малко по-ниска (Duijkers et al 2004) между NuvaRing и COC. Овулациите обаче не се случват (Duijkers et al 2004).

Ефективността на контрацепцията, контрола на цикъла, поносимостта и приемливостта на NuvaRing са установени в няколко големи несравнителни многоцентрови проучвания за регистрация (Roumen et al 2006; Dieben et al 2002) и в ежедневната клинична практика (Roumen et al 2006). Интересно е да се установи дали резултатите от тези проучвания могат да бъдат потвърдени в рандомизирани контролирани проучвания (RCT), сравняващи NuvaRing с COC, тъй като работният механизъм (инхибиране на овулацията) и противопоказанията за двата метода са много сходни. До декември 2006 г., включително, резултатите от 6 такива изпитания са публикувани в 10 рецензирани статии. Резултатите от несравнителните проучвания ще бъдат сравнени с тези на тези RCT и ще бъдат прегледани тук.

Контрацептивна ефикасност

Ефективността на контрацепцията с NuvaRing е изследвана в две едногодишни, отворени, несравнителни проучвания, проведени в 52 западноевропейски центъра и в 48 центъра в САЩ и Канада, включващи близо 1200 жени (Roumen et al 2001; Dieben et al 2002). През целия период на изследването в Западна Европа (n = 6) се наблюдава по-малко нежелана бременност, отколкото в Северна Америка (n = 15). Индексите на Пърл за популациите с намерение за лечение (ITT) са 0,65 в европейското проучване и 1,75 в американското проучване (Таблица 1). Индексите на Pearl, свързани с метода, са по-ниски: съответно 0,40 (95% CI 0,08–1,16) и 1,27 (95% CI 0,51–2,62). Обединяването на бременностите и в двете проучвания води до индекс на Пърл от 1,18 (95% CI 0,73–1,80). Общият кумулативен процент на бременност при бременност, получена от анализ на таблицата на живота, е 1,18% (95% ДИ 0,68–1,69) и е сравним с индекса на Пърл. Обединеният метод, свързан с Pearl индекс, е 0.77 (95% CI 0.37–1.40).

маса 1

Противозачатъчна ефикасност с NuvaRing в 2 несравнителни проучвания и в 2 рандомизирани контролирани проучвания, сравняващи NuvaRing с 2 различни COC: 150LNG/30EE и DRSP/30EE (ITT популация)

Метод на изследване (брой участници) Индекс на Перла 95% CI
Roumen et al 2001NuvaRing (n = 1145)0,650,24–1,41
Dieben et al 2002NuvaRing (n = 1177)1,750,98–2,89
Oddsson et al 2005aNuvaRing (n = 512)1.230,40–2,86
150LNG/30EE COC (n = 518)1.190,39–2,79
Ahrendt et al 2006NuvaRing (n = 499)0,250,01–1,36
DRSP/30EE COC (n = 484)0,990,27–2,53

Съкращения: CI, доверителен интервал; КОК, комбинирани орални контрацептиви; DRSP, дроспиренон; ЕЕ, етинил естрадиол; ITT, намерение за лечение; LNG, левоноргестрел.

Тези резултати бяха потвърдени в друго отворено, групово сравнително, многоцентрово проучване, проведено в 10 страни в Европа (Ahrendt et al 2006). В това проучване 983 жени са били лекувани на случаен принцип с NuvaRing (n = 499) или COC, съдържащ 3 mg дроспиренон и 30 μg EE (DRSP/30EE) (n = 484) в продължение на 13 цикъла (ITT популация). По време на проучването имаше 5 бременности, 1 в групата NuvaRing и 4 в групата COC. Две бременности в групата на COC са свързани с нарушения на протокола. Индексите на перлите за популацията ITT са съответно 0,25 и 0,99 на 100 жени-години за групите NuvaRing и COC (Таблица 1). Тези резултати не се различават съществено (p = 0,37).

Контрол на цикъла

Схемите на кървене са оценени в двете едногодишни, отворени, несравнителни проучвания, проведени в 52 западноевропейски центъра и в 48 центъра в САЩ и Канада (Roumen et al 2001; Dieben et al 2002). Комбинирането на данните за популациите с РР и от двете проучвания води до отнемане на кръв при 98,5% от жените (95% ДИ 97,7% –99,0%); кървене от ранното отнемане (започващо преди седмица без пръстен) при 6,1% от жените (95% ДИ 5,1% –8,4%); и късно абстинентно кървене (персистиращо след седмицата без пръстен) при 23,9% от жените (95% ДИ 20,5% -26,5%). При повечето жени ранното или късното абстинентно кървене е ограничено само до зацапване. Честотата на нередовно кървене е била много ниска, със средно 5,5% на цикъл за цикли 1–13 и леко е намалявала по време на проучването. Нередовното кървене е по-рядко в европейското проучване (4,4% от жените на цикъл), отколкото в северноамериканското проучване (7,0% от жените на цикъл). В повечето цикли нередовното кървене беше ограничено само до зацапване. Циклите с „планиран модел на кървене“, дефиниран като цикъл с абстинентно кървене през седмицата без пръстен, без кървене от ранно оттегляне или продължително оттегляне и без нередовно кървене, могат да бъдат изчислени на 63,0% в комбинираните данни.

Моделите на кървене също са изследвани в наблюдателно проучване сред 854 жени в Холандия, които са започнали с NuvaRing (Roumen et al 2006). В подгрупата от участници, които преди това са използвали КОК (86,8%), процентът на жените, които съобщават за нередовна загуба на кръв по време на първите три цикъла на NuvaRing, намалява от 32% на 16% (p Таблица 2, честотата на планирания модел на кървене е значително по-висок през всички цикли с NuvaRing (58,8% –72,8%), отколкото с COC (43,4% –57,9%) (p 2, вариращи от намаление от 1,8 kg/m 2 до увеличение от 3,2 kg/m 2 (SD = 0,9). Тези печалби са сходни между NuvaRing и COC групите (NuvaRing = 2,5 lb, COC = 3,1 lb (p = 0,49); NuvaRing = 0,53 kg/m 2, COC = 0,58 kg/m 2 (p = 0,76)), независимо от тегловния клас, изходното тегло, изходния ИТМ или сезона на записване или излизане от проучването. Следователно е демонстрирано малко, но клинично маловажно наддаване на тегло и с двете контрацептиви. Отново не са дадени индивидуални данни.

Предменструален синдром и дисменорея

Таблица 3

Процент на жените, съобщаващи за нежелани събития с NuvaRing и COC в две несравнителни проучвания и три рандомизирани контролирани проучвания

Неблагоприятно събитиеMethodNuvaRing (n = 2322) (Европа 3-Америка 4) NuvaRing (n = 512) срещу 150LNG/30EE COC (n = 518) 5 NuvaRing (n = 499) срещу DRSP/30 EE COC (n = 484) 6 NuvaRing (n = 94) срещу 100LNG/20EE COC (n = 94) 7 NuvaRing (n = 94) срещу 60GES/15EE COC (n = 92) 7
Чувствителност на гърдитеNuvaRing2,6 (1,9–3,3)3.13.24.24.2
COC 1.34.76.36.5
ГлавоболиеNuvaRing5,8 (6,6–5,0)7.26.86.36.3
COC 5.87.69.59.7
ГаденеNuvaRing3,2 (2,8–3,6)2.70.82.12.1
COC 4.03.77.45.4
ЛевкореяNuvaRing4,8 (5,3–4,2)3.53.2--
COC 0.21.0--
Вагинален дискомфортNuvaRing2,4 (2,2–2,6)-1.4--
COC -0,0--
ВагинитNuvaRing5,6 (5,0–6,2)3.94.6--
COC 1.02.1--
Свързани с пръстена събития 1 NuvaRing4,4 (3,8–5,0)4.76.6--
COC 0,00,4 2 --

Съкращения: КОК, комбинирани орални контрацептиви; DRSP, дроспиренон; ЕЕ, етинил естрадиол; GES, гестоден; LNG, левоноргестрел.

Делът на субектите, съобщаващи за нежелани събития, е сравним в групата NuvaRing и COC (150LNG/30EE) (съответно 57,6% и 54,3%) (Oddsson et al 2005a). Подобни проценти на нежелани събития, считани от изследователя за поне евентуално свързани с изследваното лечение, също са наблюдавани, когато пръстенът е сравнен със 150LNG/30EE или DRSP/30EE (NuvaRing: 28,9% (Oddsson et al 2005a) и 29,1% ( Ahrendt et al 2006) спрямо COC: 22,1% (Oddsson et al 2005a) и 23,5% (Ahrendt et al 2006). Честотата на свързаните с естрогена нежелани събития като чувствителност на гърдите, главоболие и гадене са сравними между групите на лечение ( Таблица 3) (Oddsson et al 2005a; Ahrendt et al 2006; Sabatini and Cagiano 2006). Основните разлики в поне „евентуално“ свързани с лечението нежелани събития между двете групи са по-високите честоти на локални събития като левкорея, вагинален дискомфорт, вагинит и свързани с пръстена събития (включващи усещане за чуждо тяло, коитални проблеми и експулсии) в групите NuvaRing, отколкото в групите COC.

В комбинираните данни от несравнителните европейски и американски проучвания 15,1% от жените са прекратили лечението поради нежелани събития (Roumen et al 2001; Dieben et al 2002). Най-често съобщаваните нежелани събития, които са довели до отнемане, са свързани с устройството проблеми (2,5%), главоболие (1,3%), емоционална лабилност (1,2%), повишаване на теглото (1,0%), нередности при кървене (0,8%), вагинит (0,7) %) и левкорея (0,6%). Проблемите, свързани с пръстените, бяха и най-важната причина за преждевременно прекратяване (3,9% от жените) в холандското проучване (Roumen et al 2006).

В повечето рандомизирани проучвания спирането поради нежелани събития е било по-високо в групите NuvaRing, отколкото в групите COC (NuvaRing: 11,3% (Oddsson et al 2005a) и 12,2% (Ahrendt et al 2006), спрямо COC: 8,7% (Oddsson et al 2005a) и 9,9% (Ahrendt et al 2006), съответно), поради допълнителните събития, свързани с пръстена. В друго проучване обаче степента на прекратяване е по-ниска при потребителите на NuvaRing (11,7%), отколкото при потребителите на COC (100LNG/20EE и 60GES/15EE) (съответно 22,3% и 30,4%) (Sabatini и Cagiano 2006).

В проучването „генитални симптоми“ Veres et al съобщават, че пръстенът никога не се плъзга (спускане на пръстена с носене надолу) при 46 (71,9%) потребители на NuvaRing, докато 6 (9,4%) потребители съобщават за плъзгане на пръстена поне веднъж седмично или повече (Veres et al 2004). Плъзгането на пръстена не е свързано с увеличаване на вагиналните стойности на влажност или с някакво изследване или лабораторна находка. В това проучване 72% от мъжете никога или рядко усещат пръстена по време на коитус, 92% не съобщават за промяна в усещането по време на полов акт, а 87% не усещат пръстена да се движи по време на полов акт. От 24 мъже, които съобщават за 10 или повече коитални събития с използване на пръстен, 4 (16%) съобщават, че пръстенът понякога излиза по време на коитус и 2 от тези мъже смятат, че прекъсва сексуалната активност.

В проучването на Guida et al (2005) 89% от жените и 68% от партньорите никога не са усещали NuvaRing по време на полов акт (10% от жените и 24% от партньорите са го чувствали от време на време, а 1% от жените и 8% от партньорите винаги го усещах).