Клинична и транслационна физиология

Тази статия е част от изследователската тема

Управление на диабет тип 2: Фокус върху метаболитни дефекти Вижте всички 15 статии

Редактиран от
Пер-Ола Карлсон

Университет Упсала, Швеция

Прегледан от
Владимир Стич

Карлов университет, Чехия

Томаш Следзински

Медицински университет в Гданск, Полша

Принадлежностите на редактора и рецензенти са най-новите, предоставени в техните профили за проучване на Loop и може да не отразяват тяхното положение по време на прегледа.

роля

  • Изтеглете статия
    • Изтеглете PDF
    • ReadCube
    • EPUB
    • XML (NLM)
    • Допълнителни
      Материал
  • Цитат за износ
    • EndNote
    • Референтен мениджър
    • Прост ТЕКСТ файл
    • BibTex
СПОДЕЛИ НА

Преглед на СТАТИЯ

  • 1 Катедра по акушерство и гинекология, Втората болница на университета Шандонг, Дзинан, Китай
  • 2 Катедра по обща хирургия, болница Qilu на университета в Шандонг, Дзинан, Китай

Доказано е, че бариатричната хирургия е ефективна и устойчива при дългосрочно отслабване и ремисия на метаболитни нарушения. Основните механизми обаче все още не са напълно изяснени. След бариатрична хирургия стомашно-чревният тракт се манипулира, анатомично или функционално, което води до променен метаболизъм на жлъчните киселини. Натрупващите се данни показват, че жлъчните киселини играят роля в метаболитната регулация като сигнални молекули, различни от храносмилателния сок. И повечето от полезните за метаболизма ефекти се медиират чрез ядрен рецептор FXR и мембранен рецептор TGR5, както и реципрочно влияние върху чревната микробиота. Процедурата за отклоняване на жлъчката се извършва и върху животни, за да се повторят предимствата на бариатричната хирургия. Изглежда, че промяната на жлъчните киселини е важен компонент на бариатричната хирургия и представлява обещаваща цел за лечение на метаболитни нарушения.

Въведение

Доказано е, че бариатричната хирургия е едновременно ефективна и устойчива при дългосрочно отслабване и ремисия на метаболитни нарушения (Adams et al., 2017; Schauer et al., 2017). Основните механизми обаче все още не са напълно изяснени. Един интересен феномен, наблюдаван след бариатрична хирургия, е повишаването на общите жлъчни киселини в серума. Всъщност, освен чисто рестриктивната процедура, регулируема стомашна лента (AGB) (Kohli et al., 2013a), се съобщава, че всички други видове бариатрични операции са свързани с хирургично повишаване на серумните общи жлъчни киселини (Steinert et al., 2013; Albaugh et al., 2015; Ferrannini et al., 2015; Han et al., 2015). И това явление породи загриженост относно връзките между жлъчните киселини и бариатричната хирургия. Жлъчните киселини са известни като „чревен сапун“, поради техния физиологичен ефект върху улесняването на диетичните мазнини и абсорбцията на мастноразтворими витамини. Едва в края на 90-те години е установено, че жлъчните киселини влизат в сила като сигнални молекули (Makishima et al., 1999). Повечето метаболитни ползи от жлъчните киселини се медиират чрез ядрени или мембранни рецептори или взаимодействие с чревната микробиота. В настоящия преглед ние се фокусираме върху два основни въпроса: (i) защо серумните жлъчни киселини се повишават след бариатрична хирургия? (ii) как промененият метаболизъм на жлъчните киселини допринася за метаболитните ползи от бариатричната хирургия?

Механизми на повишаване на серумната жлъчна киселина след бариатрична хирургия

Жлъчните киселини се синтезират от холестероли в черния дроб, съхраняват се в жлъчния мехур и се изхвърлят в дванадесетопръстника в отговор на ентерални стимули. Приблизително 95% от луминалните жлъчни киселини се рециклират във порталната вена в крайния илеум и се използват повторно от черния дроб, образувайки „ентерохепаталната циркулация“. Серумните жлъчни киселини представляват излишните жлъчни киселини, които не могат да бъдат рециклирани от черния дроб по време на ентерохепаталната циркулация и по този начин присъстват в периферната циркулация. Повишената серумна жлъчна киселина може да се дължи на повишен синтез в черния дроб, повече реабсорбция в илеума и/или намалена екскреция с изпражненията.

За гастректомия с вертикален ръкав (VSG) са налице само ограничени данни относно постхирургичните серумни жлъчни киселини. Едно проучване при хора показва незабавно увеличение на серумните жлъчни киселини след операция (Kindel et al., 2018), докато две други проучвания при хора показват непроменени серумни жлъчни киселини до 1 или 2 години след операцията, само със статистически незначително увеличение (Nakatani et al ., 2009; Haluzikova et al., 2013). За разлика от това, проучвания върху животни показват постоянно повишени серумни жлъчни киселини след VSG (Cummings et al., 2012; Myronovych et al., 2014a, b). Поради липсата на директна анатомична манипулация на червата, повишените серумни жлъчни киселини след VSG вероятно ще бъдат вторичен ефект на променена стомашно-чревна функция (Sips et al., 2018) и прогресивно чревна адаптация. Съобщава се, че VSG ускорява изпразването на стомаха и чревната подвижност (Mans et al., 2015). И Myronovych et al. (2014b) е установил намален синтез на чернодробна жлъчна киселина, увеличена дължина на чревните вилуси и увеличена реабсорбция на жлъчна киселина в чревната област, което може да обясни увеличената серумна жлъчна киселина след VSG.

Жлъчни киселини, FXR и бариатрична хирургия

Роля на FXR в поддържането на хомеостазата на жлъчните киселини

Фарнезоидният X рецептор (FXR, NR1H4), сирак-член от семейството на ядрените рецептори, за първи път е идентифициран като естествен рецептор за жлъчни киселини през 1999 г. (Makishima et al., 1999; Parks et al., 1999; Wang et al., 1999). Впоследствие бе открито, че жлъчните киселини транскрипционно регулират собствения си синтез и ентерохепаталния транспорт чрез потискане на CYP7A1 (ограничаващ скоростта ензим за синтез на жлъчна киселина в черния дроб) чрез чернодробния път FXR-SHP-CYP7A1 (Goodwin et al., 2000; Lu et al ., 2000). По-късно, фибробластният растежен фактор 19 (FGF19, при ортолог на гризачи FGF15), секретиран главно от илеума в отговор на чревна FXR активация, беше открит като ентерохепатален сигнал за регулиране на хомеостазата на жлъчните киселини (Inagaki et al., 2005). Циркулиращият FGF15/19 в порталната венозна система се насочва към FGF рецептор 4 (FGFR4) в черния дроб и инхибира експресията на CYP7A1 и синтеза на жлъчна киселина, като по този начин работи като компоненти на сигналния път на червата и черния дроб, който синергизира с чернодробния път FXR-SHP-CYP7A1 за регулиране на хомеостазата на жлъчните киселини (Inagaki et al., 2005).

Роля на FXR в регулирането на метаболизма

Регулиращият метаболизма ефект на FXR е по-сложен в сравнение с поддържането на хомеостазата на жлъчните киселини. Различни генетични и фармакологични животински модели са установени за изследване на ролята на FXR сигнализирането в управлението на телесното тегло и регулирането на метаболизма. FXR нокаутиращи мишки за цялото тяло (FXR - /- ) показва нарушено изхвърляне на глюкоза и повишени концентрации на глюкоза в кръвта, в резултат на притъпен инсулинов път в черния дроб, периферната мастна тъкан и скелетните мускули, въпреки че FXR не се изразява в скелетните мускули (Cariou et al., 2006; Ma et al., 2006). Междувременно плазмените триглицериди, холестеролите и свободните мастни киселини бяха повишени с тежко натрупване на мазнини в черния дроб, но изненадващо, този вид модел на мишка беше защитен от диета или генетично индуцирано затлъстяване, вероятно защото диференциацията на адипоцитите беше нарушена при липса на FXR (Sinal et al., 2000; Cariou et al., 2006). За разлика от това, добавяне на FXR агонист на цялото тяло (GW4064) през ob/ob мишки има множество полезни ефекти, което показва, че FXR може да бъде потенциална терапевтична цел за метаболитни нарушения и бариатрична хирургия (Cariou et al., 2006).

Тъй като FXR е в изобилие в черния дроб и тънките черва, някои изследвания се концентрират върху неговата тъканно специфична сигнализация. В черния дроб FXR активирането намалява плазмените триглицериди по пътя на FXR-SHP- (SREBP-1c) (Watanabe et al., 2004) и подобрява хипергликемията чрез инхибиране на глюконеогенезата и подобряване на инсулиновата чувствителност (Zhang et al., 2006). За разлика от тях, специфичен за черния дроб FXR - /- мишките показаха повишени плазмени триглицериди и за разлика от нокаутирането на FXR на цялото тяло не бяха защитени от индуцирано затлъстяване и инсулинова резистентност (Watanabe et al., 2004). В тънките черва физиологичната роля на FXR се медиира предимно от FGF15/19, чиито метаболитни полезни функции наподобяват функциите на инсулина при стимулиране на синтеза на протеини и гликоген и инхибиране на глюконеогенезата, но не води до увеличаване на телесното тегло или натрупване на чернодробна мазнина (Kir и др., 2011).

Пътят на жлъчната киселина-FXR в бариатричната хирургия

Трябва да се отбележи, че повечето от проучванията, идентифициращи чревната FXR репресия като положителен метаболитен регулатор, са от животински модели, което предполага, че червата може да реагира по различен начин на специфичното за FXR насочване между животни и хора.

Жлъчни киселини, TGR5 и бариатрична хирургия

Рецептор 1, свързан с G протеин, известен също като TGR5 (GPR131), е открит като мембранен тип рецептор за жлъчни киселини през 2002 г. (Maruyama et al., 2002) и е потвърден като друг основен рецептор за поддържане на глюкозната хомеостаза след гастректомия на ръкава (McGavigan et al., 2017). Един последен доклад обаче разкрива, че метаболитните ползи все още се запазват през Tgr5 - /-, но не Fxr /Е. мишки след бариатрична процедура, което предполага по-малко важна роля за TGR5 за разлика от чревния FXR (Albaugh et al., 2018). За разлика от FXR, всяка отделна жлъчна киселина е способна да активира TGR5, само с различна сила (конюгирана форма> неконюгирана форма, LCA> DCA> CDCA> CA) (Maruyama et al., 2002). Следователно, след бариатрична хирургия, повишените луминални или серумни жлъчни киселини са в състояние да предизвикат TGR5-медиирани метаболитни ползи и изглежда, че допринасят допълнително за метаболитните ползи от бариатричната хирургия.

Луминални жлъчни киселини, TGR5 и инкретини

Серумни жлъчни киселини, TGR5 и енергийни разходи

В скелетните мускули и кафявата мастна киселина повишените серумни жлъчни киселини имат способността да превръщат тетрайодтиронин (Т4) в трийодтиронин (Т3) чрез TGR5, което води до по-голям разход на енергия, което може да улесни загубата на тегло (Kohli et al., 2013a; Broeders et al., 2015; Watanabe et al., 2006). Въпреки това, значението между TGR5-медиираните енергийни разходи и бариатричната хирургия не е изяснено. В проучване при хора, увеличени скелетни генни експресии на TGR5 цели надолу по веригата (митохондриални COX IV и Kir6.2) са открити след RYGB, но не е установена връзка с енергийните разходи в покой (Kohli et al., 2013a). В допълнение, повечето проучвания предполагат намален разход на енергия след бариатрична хирургия, което може да бъде вторичен ефект от загубата на тегло (Benedetti et al., 2000; Carrasco et al., 2007). За разлика от това, увеличените енергийни разходи, коригирани спрямо теглото, също присъстват в някои проучвания (Faria et al., 2012; Rabl et al., 2014). Тъй като енергийният метаболизъм е свързан с много фактори, като телесен състав, упражнения или хормони, дали TGR5-медиираното регулиране на енергията играе роля при загуба на тегло след бариатрична хирургия, все още оправдава допълнителни изследвания.

Микробиота и жлъчни киселини

Роля на чревната микробиота в метаболитни нарушения

Промени в чревната микробиота след бариатрична хирургия

Чревна микробиота след бариатрична хирургия: Носител на сигнала?

Друг въпрос, на който трябва да се отговори, е как микробиотата на червата влияе върху гостоприемника след бариатрична хирургия. Всъщност приносът на чревната микробиота към метаболитните ползи след бариатрична хирургия не е изяснен. Въз основа на наличните в момента доклади, чревната микробиота вероятно ще бъде носител на сигнал и предава сигнали, които могат да играят роля дори в различен хост. Пряко доказателство идва от трансплантацията на фекална микробиота (FMT). Пациентите с метаболитен синдром са имали значително повишена инсулинова чувствителност след получаване на чревна микробиота от слаби донори (Vrieze et al., 2012). Подобряването на чувствителността към инсулин обаче изчезва на 12 седмици след FMT, което предполага, че благоприятният ефект на FMT може да не продължи при липса на устойчиви екзогенни стимулации. Метаболитни ползи са наблюдавани и при FMT от донори, получатели на бариатрична хирургия, до мишки (Tremaroli et al., 2015), но не знаем дали ефектът от бариатричната хирургия може да бъде рекапитулиран от FMT и при реципиент при хора.

Поради технически причини е трудно да се наблюдава динамичната промяна на луминалните жлъчни киселини и чревната микробиота често след бариатрична хирургия. А холандска кохорта, базирана на популация, показва, че влиянието на реализираните в момента екзогенни и присъщи фактори на гостоприемника може да обясни само 18,7% от вариацията на микробния състав между индивидите (Zhernakova et al., 2016). Следователно познанията за чревната микробиота далеч не са достатъчни и изискват бъдещи изследвания.

Процедури за отклоняване на жлъчката

За да се изолира приносът на жлъчните киселини към метаболитните ползи от бариатричната хирургия, някои проучвания се опитват да манипулират директно жлъчния поток, без да променят стомашно-чревния тракт (Таблица 1). Процедурата за отклоняване на жлъчката (BD) при плъхове е била извършена още през 80-те години, дори преди откриването на GLP-1, за да се изследва влиянието на пренасочването на жлъчния поток върху глюкозната хомеостаза. Това ранно проучване показва 10% по-малко тегло на плъхове, подложени на BD, отколкото контрола, намалена кръвна глюкоза на гладно и подобрен глюкозен толеранс, без ефект върху секрецията на инсулин (Manfredini et al., 1985). Друго проучване през 1991 г., използващо диабетни плъхове, индуцирани от стрептозоцин (STZ), показва подобни резултати, с изключение на незабавното връщане на инсулина до нормалното ниво след операцията (Ermini et al., 1991). Едва през 2013 г. процедурата по BD бе възвърнала вниманието. Последващи проучвания демонстрират сравними ефекти на BD с процедура за байпас при контрол на глюкозата при нормални плъхове (Goncalves et al., 2015), индуцирани от диета плъхове със затлъстяване (Kohli et al., 2013b) и мишки (Flynn et al., 2015 ). Въпреки това, при състояние на диабет, ефектите на BD са отслабени в сравнение с DJB, с ограничен ефект на понижаване на глюкозата. Следователно, доколкото ни е известно, манипулацията с жлъчни киселини изглежда е в състояние да рекапитулира ефектите на бариатричната хирургия само в недиабетно състояние.

маса 1. Процедури за отклоняване на жлъчката.