Допринесе еднакво за тази работа с: Космин Себастиан Войкан, Северин Мартин

аномалии

Affiliations Faculté de Médecine Paris-Sud, Univ Paris-Sud, Université Paris-Saclay, Le Kremlin-Bicêtre, France, INSERM U996, DHU Hepatinov, Labex LERMIT, Clamart, France, Service d'hépato-gastroentérologie, Hôpital Antoine-Béc Hôpitaux Universitaires Paris-Sud, Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, Clamart, Франция

Допринесе еднакво за тази работа с: Космин Себастиан Войкан, Северин Мартин

Affiliations Faculté de Médecine Paris-Sud, Univ Paris-Sud, Université Paris-Saclay, Le Kremlin-Bicêtre, France, Equipe «Depression et Antidépresseurs», INSERM UMR-1178, Le Kremlin Bicêtre, France, Service de Psychiatrie, Hôpital de Bictre, Hôpitaux Universitaires Paris-Sud, Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, Le Kremlin Bicêtre, Франция

Affiliations Faculté de Médecine Paris-Sud, Univ Paris-Sud, Université Paris-Saclay, Le Kremlin-Bicêtre, France, INSERM U1184, Le Kremlin Bicêtre, France, Service de Génétique moléculaire, Pharmacogénétique et Hormonologie, Hôpitares de Paris, Hôpitalita de Bita -Sud, Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, Le Kremlin Bicêtre, Франция

Authors ‡ Тези автори също допринесоха еднакво за тази работа.

Affiliations Faculté de Médecine Paris-Sud, Univ Paris-Sud, Université Paris-Saclay, Le Kremlin-Bicêtre, France, Equipe «Depression et Antidépresseurs», INSERM UMR-1178, Le Kremlin Bicêtre, France, Service de Psychiatrie, Hôpital de Bictre, Hôpitaux Universitaires Paris-Sud, Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, Le Kremlin Bicêtre, Франция

Authors ‡ Тези автори също допринесоха еднакво за тази работа.

Affiliations Faculté de Médecine Paris-Sud, Univ Paris-Sud, Université Paris-Saclay, Le Kremlin-Bicêtre, France, INSERM U996, DHU Hepatinov, Labex LERMIT, Clamart, France, Service d'hépato-gastroentérologie, Hôpital Antoine-Béc Hôpitaux Universitaires Paris-Sud, Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, Clamart, Франция

Affiliations Faculté de Médecine Paris-Sud, Univ Paris-Sud, Université Paris-Saclay, Le Kremlin-Bicêtre, France, Equipe «Depression et Antidépresseurs», INSERM UMR-1178, Le Kremlin Bicêtre, France, Service de Psychiatrie, Hôpital de Bictre, Hôpitaux Universitaires Paris-Sud, Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, Le Kremlin Bicêtre, Франция

  • Космин Себастиан Войкан,
  • Северин Мартин,
  • Céline Verstuyft,
  • Еманюел Коррубъл,
  • Габриел Перлемутер,
  • Ромен Коле

Фигури

Резюме

Заден план

По отношение на риска от чернодробно увреждане, предизвикано от антидепресанти, не е ясно дали психиатрите извършват тест за чернодробна функция (LFT) и дали повишаването на нивата на аминотрансфераза трябва да противопокаже антидепресант.

За да се оцени наличността на LFT, разпространението на LFT аномалии и вероятната причина за променен LFT при пациенти с голям депресивен епизод (MDE), изискващи антидепресант.

Методи

Изследвахме оценката на LFT в реална психиатрична обстановка, в извадка от 321 последователни пациенти с настоящ голям депресивен епизод (MDE), изискващи антидепресантно медикаментозно лечение, но без настояща алкохолна или наркотична зависимост или нестабилно медицинско заболяване.

Резултати

LFT се извършва при 36,1% (116/321) от пациентите с депресия. Една пета от лекуваните с антидепресанти пациенти, които са имали LFT оценка, са имали ненормални резултати. Най-честите причини за LFT аномалии са: NAFLD (неалкохолно мастно чернодробно заболяване) (7/321; 2,1%), остра консумация на алкохол (4/321; 1,2%), индуцирано от антидепресанти увреждане на черния дроб (3/321; 0,9%), инфекция с вируса на хепатит С (2/321; 0,6%) и сърдечна недостатъчност (1/321; 0,3%). Причината за LFT аномалии е неизвестна при 32% от пациентите (8/25) поради липса на етиологични изследвания.

Заключение

Тези резултати показват, че LFT рядко се извършва от психиатри при пациенти с депресия, които се нуждаят от антидепресант. Изходната оценка на LFT и наблюденията през първите шест месеца на лечение с антидепресанти могат да бъдат полезни за откриване на пациенти с предшестващо чернодробно заболяване като NAFLD и ранно идентифициране на случаи на индуцирано от антидепресанти увреждане на черния дроб. Повишаването на нивата на аминотрансфераза може да е свързано с основно чернодробно заболяване, но не противопоказано лечение с антидепресанти.

Цитат: Voican CS, Martin S, Verstuyft C, Corruble E, Perlemuter G, Colle R (2016) Аномалии на теста на чернодробната функция при пациенти с депресия, лекувани с антидепресанти: Реално систематично наблюдение в психиатрични условия. PLoS ONE 11 (5): e0155234. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0155234

Редактор: Винсент Уонг, Китайският университет в Хонг Конг, ХОНКОНГ

Получено: 22 февруари 2016 г .; Прието: 26 април 2016 г .; Публикувано: 12 май 2016 г.

Наличност на данни: Всички съответни данни са в хартията.

Финансиране: Авторите нямат подкрепа или финансиране, за да докладват.

Конкуриращи се интереси: Авторите са прочели политиката на списанието и имат следните конкурентни интереси: CV е получил средства за пътуване от Янсен, Абви и Галаад; GP е получил средства за пътуване от Abbvie и Gilead, консултантски такси от Gilead, Pileje и Servier и хонорари от Elsevier-Masson, John Libbey Eurotext и Solar; ЕК е консултирала и е получила такси за лекции от Astra-Zeneca, Eisai, Lundbeck, Otsuka, Sanofi-Aventis и Servier. SM, RC и CV декларират, че нямат конфликт на интереси. Това не променя придържането на авторите към политиките PLOS ONE за споделяне на данни и материали.

Въведение

Индуцирано от наркотици увреждане на черния дроб (DILI) е четвъртата водеща причина за увреждане на черния дроб в западните индустриализирани страни (1,28–29 случая на 100 000 пациент-години) и е въпрос на безпокойство в настоящия контекст на нарастващата наличност на лекарства и лекарско предписание [1] . Няма налични специфични маркери и DILI е диагноза за изключване. Първият признат признак за DILI диагноза е повишаване на стойностите на ALT (аланин аминотрансфераза) и AP (алкална фосфатаза), свързани във времето с приложението на лекарството. За да се избегне ненужно отнемане на лекарството, ALT> 5x горна граница на нормата (ULN) и/или AP> 2xULN са предложени като прагови стойности, показващи потенциален DILI [2, 3]. След подозрение за DILI трябва да бъдат изключени други причини за чернодробно увреждане и са разработени няколко клинични резултата за оценка на приписването на лекарството [4–7].

Антидепресантно увреждане на черния дроб е рядко събитие, но може да бъде тежко и необратимо [8]. Функцията на черния дроб се оценява в някои клинични проучвания, оценяващи по-нови антидепресанти (AD). Но пациентите, включени в клинични изпитвания, не отразяват пациентите, лекувани с AD в реални условия. Поради това честотата на анормални чернодробни функционални тестове (LFT) или DILI по време на лечение на AD в реални условия е трудна за оценка [8]. В клиничната практика LFT не се извършва рутинно преди или по време на лечението на AD и съществуват препоръки само за наскоро комерсиализиран AD, като агомелатин [9].

Асимптоматични леки анормални LFT се откриват при 0,5–3% от пациентите с голямо депресивно разстройство (MDD), лекувани с AD [8]. Безалкохолната мастна чернодробна болест (NAFLD), свързана с метаболитен синдром, е водеща причина за увеличаване на трансаминазите и увреждане на черния дроб [10]. Няколко проучвания показват връзка между голяма депресия и метаболитен синдром [11, 12, 13]. Следователно NAFLD може да е причина за LFT аномалии при пациенти, лекувани с AD, но няма проучвания, насочени към този проблем. Пациентите със злоупотреба с алкохол или хроничен вирусен хепатит също могат да имат повишени нива на ALT и да се нуждаят от антидепресанти. Следователно, повишаването на нивата на трансаминазите в MDD може да не е свързано със самите AD в DILI процес, а с няколко други причини, които не се изключват взаимно. Независимо от това, проучванията, оценяващи причините за LFT аномалии при пациенти с MDD, са недостатъчни.

В това наблюдателно проучване на депресирани пациенти имахме за цел да оценим наличността на LFT, разпространението на LFT аномалии и най-вероятната причина за променен LFT с особен фокус върху DILI поради лечение на AD при MDD.

Пациенти и методи

Пациенти

Антидепресантно лечение

Пациентите са започнали с монотерапия за лечение на АД, като всички се предлагат на пазара във Франция във Франция. Лечението на AD включва лекарство от един от четирите класове лекарства за AD: селективен инхибитор (и) на обратното поемане на серотонин (SSRI) (циталопрам, есциталопрам, пароксетин, флуоксетин, сертралин), инхибитор (и) на обратното захващане на серотонин-норепинефрин (SNRI) (венлафаксин), дулоксетин, миналципран), имипраминови лекарства (кломипрамин, амитриптилин, мапротилин) или други лекарства за АД (миансерин, миртазапин, агомелатин). Други лекарства бяха разрешени с изключение на стабилизатори на настроението и антипсихотици. Нито един от хоспитализираните пациенти не е приет за опит за самоубийство/самонараняване поради предозиране на наркотици.

Определение за LFT аномалии и DILI

Кохортата на METADAP не е била предназначена за оценка на чернодробната функция и решението за извършване на LFT не е повлияно от включването в проучването.

Разпространение на LFT аномалии при пациенти, които са се възползвали от LFT

LFT аномалии са открити при 21,5% от пациентите с налични LFT (25/116). По този начин честотата на LFT аномалии е най-малко 7,8% (25/321) в тази извадка от пациенти с МДД с настоящ МДЕ, лекувани в психиатрични условия. В повечето случаи (18/25 пациенти, 72%), LFT аномалии са открити преди започване на лечението с AD, като по този начин се изключва увреждането, предизвикано от антидепресанти.

Етиология на LFT аномалии

Оценихме наличните етиологични данни, за да установим причината за LFT аномалии. NAFLD е най-вероятната причина в 28% от случаите (7/25). Други причини за LFT аномалии са: остра консумация на алкохол 16% (4/25), инфекция с вируса на хепатит С 8% (2/25) и сърдечна недостатъчност 4% (1/25). Четиримата пациенти с аномалии на LFT, приписани на консумацията на алкохол, рецидивират от алкохол (> 50 g/ден) по време на проучването и не е открита друга причина за повишаване на чернодробните ензими. При пациенти с аномалии на LFT, приписвани на сърдечна недостатъчност, трансторакалната ехокардиография показва глобална камерна недостатъчност и други причини за леко повишаване на чернодробните ензими (2,5 пъти горната граница на нормата) са изключени. LFT се подобрява с лечение на сърдечна недостатъчност. Трябва да се отбележи, че етиологични изследвания не са извършени при една трета от пациентите (8/25), като всички тези пациенти имат леки LFT аномалии (Таблица 2. Характеристики на пациенти с нормален и анормален LFT.

Диагнозата DILI поради антидепресант се подозира при 3 пациенти с повишение на ALT> 5xULN при започване на лечение с антидепресант. Трите случая на вероятна DILI са представени в таблици 3 и 4.

CYP450 и глутатион S-трансфераза полиморфизми при пациенти, лекувани с антидепресанти

Честотите на CYP2D6 генотип в групата пациенти с наличен LFT са както следва: CYP2D6 * 3–0% хомозиготни, 2,6% хетерозиготни; CYP2D6 * 4–0% хомозиготен, 28,4% хетерозиготен; CYP2D6 * 5–7,8% дублиране или изтриване; CYP2D6 * 6–0% хомозиготен, 1,7% хетерозиготен; CYP2D6 * 10–7,8% хомозиготни, 23,3% хетерозиготни; CYP2D6 * 41–0% хомозиготен, 14,7% хетерозиготен. Алел CYP2D6 * 10 присъства в хомозиготно състояние при пациента с DILI, свързан с венлафаксин. Хомозиготност на CYP2D6 * 10 е установена при 33,3% (1/3) от пациентите с индуцирано от антидепресанти увреждане на черния дроб, но само при 7,8% (9/116) от пациентите с наличен LFT. CYP2D6 * 4 и CYP2C19 * 17 присъстват в хетерозиготно състояние при пациента с DILI, свързан с амитриптилин. Тази асоциация на генотипа е установена при 33,3% (1/3) от пациентите с DILI, но само при 9,5% (11/116) от пациентите с наличен LFT. GST M1 делеция е налице при 2 от 3-те пациенти с DILI, свързана с антидепресанти. Честотата на това заличаване обаче е сходна при пациенти с DILI и пациенти с наличен LFT (съответно 66,6% и 52%).

Дискусия

В това наблюдателно кохортно проучване показахме, че оценката на LFT рядко се извършва при пациенти с депресия без настояща алкохолна зависимост, злоупотреба с наркотици или нестабилни медицински състояния, които изискват започване на антидепресантно лечение от психиатър. Това предполага, че психиатрите не са наясно с DILI, предизвикан от антидепресанти. Не успяхме да идентифицираме ясни критерии за оценка на LFT, с изключение на това, че те се провеждаха по-често с болни и имат по-високи серумни нива на триглицеридите. Независимо от това, разпространението на LFT аномалии беше високо, достигайки най-малко 7,8% от общата кохорта. Следователно са необходими препоръки за оценка на LFT при пациенти с депресия, лекувани с антидепресанти, извън тези с настояща алкохолна зависимост, злоупотреба с наркотици или нестабилни медицински състояния.

Нашето проучване има няколко ограничения. Първо, това е ретроспективен преглед на бъдещо придобита база данни. Независимо от това, основната цел беше да се оцени честотата на наличност на LFT при пациенти с депресия, изискващи антидепресанти в психиатричните клинични практики. Второ, броят на пациентите е сравнително нисък за оценка на DILI, свързан с употребата на антидепресанти, което е рядко състояние.

В заключение, това проучване показва, че LFTs рядко се извършват при пациенти с депресия, нуждаещи се от АД и лекувани от психиатри. Изходните оценки на LFT и проследяването през първите шест месеца от лечението с AD могат да бъдат полезни за откриване на пациенти с предшестващо чернодробно заболяване като NAFLD и ранно идентифициране на случаи на индуцирано от антидепресанти увреждане на черния дроб. Асимптоматичните случаи на DILI, свързани с употребата на антидепресанти, могат да бъдат сравнително чести и трябва да се положат много усилия, за да се избегне необратимо увреждане на черния дроб. Нашите резултати също така предполагат, че повишаването на нивата на аминотрансфераза може да е свързано с основно чернодробно заболяване, което не е непременно тежко, но не противопоказано лечение с антидепресанти. Необходими са препоръки за оценка на LFT при пациенти с депресия, лекувани с антидепресанти.

Благодарности

Благодарни сме на професор Лоран Бекумонт за критичното четене на ръкописа.

Принос на автора

Замислил и проектирал експериментите: EC GP. Изпълнени експерименти: CSV SM CV. Анализирани данни: CSV SM RC CV GP EC. Реактиви/материали/инструменти за анализ: RC CV. Написа хартията: CSV SM GP EC. Критично преразглеждане на статията: RC CV GP EC.