Lisa A Houghton, Reinhold Vieth, Делото срещу ергокалциферол (витамин D2) като витаминна добавка, The American Journal of Clinical Nutrition, том 84, брой 4, октомври 2006 г., страници 694–697, https://doi.org/10.1093 /ajcn/84.4.694

като

РЕЗЮМЕ

Допълнителен витамин D се предлага в 2 различни форми: ергокалциферол (витамин D2) и холекалциферол (витамин D3). Фармакопеите официално разглеждат тези 2 форми като еквивалентни и взаимозаменяеми, но тази презумпция за еквивалентност се основава на проучвания за предотвратяване на рахит при кърмачета, проведени преди 70 години. Появата на 25-хидроксивитамин D като мярка за състоянието на витамин D осигурява обективна количествена мярка за биологичния отговор на приложението на витамин D. В резултат на това витамин D3 се оказа по-мощната форма на витамин D при всички видове примати, включително хората. Въпреки нововъзникващите доказателства, които предполагат няколко правдоподобни обяснения за по-голямата биоефективност на витамин D3, формата на витамин D, използвана в основните препарати за рецепти в Северна Америка, е витамин D2. Случаят, че витамин D2 вече не трябва да се счита за еквивалентен на витамин D3, се основава на разликите в тяхната ефикасност при повишаване на серумния 25-хидроксивитамин D, намаленото свързване на метаболитите на витамин D2 с протеин, свързващ витамин D в плазмата, и нефизиологичен метаболизъм и по-кратък рафт живот на витамин D2. Витамин D2 или ергокалциферол не трябва да се разглеждат като хранително вещество, подходящо за добавки или обогатяване.

ВЪВЕДЕНИЕ

Витамин D се предлага в 2 различни форми, ергокалциферол (витамин D2) и холекалциферол (витамин D3). Те официално се считат за еквивалентни и взаимозаменяеми (1–3). Въпреки че излагането на слънчева светлина и консумацията на риба осигуряват витамин D под формата на D3, различна биоактивна, растителна форма на витамин D, наречена витамин D2, е произведена в началото на 20-те години чрез ултравиолетово излагане на храни. Този процес е патентован и лицензиран за фармацевтични компании, което доведе до разработването на лекарствен препарат от витамин D2, наречен Виостерол (4). Тъй като антирахитните биоанализи са били използвани за установяване на „единици плъхове“ за витамин D (т.е. количеството витамин D, необходимо за повторно калифициране на епифизарния край на пищялите при плъхове), ранните работници са установили, че е изключително трудно да се направи разлика между специфичната биологична стойност на 2 форми.

И до днес основните препарати на витамин D за употреба по лекарско предписание в Северна Америка са под формата на витамин D2, а не на витамин D3. Мултивитамините могат да съдържат или витамин D2, или витамин D3, но повечето компании сега преформулират своите продукти, за да съдържат витамин D във формата D3. Тук представяме случая, че витамин D2 вече не трябва да се счита за еквивалентен на витамин D3 и че витамин D2 или ергокалциферол не трябва да се разглеждат като хранително вещество, подходящо за добавки или обогатяване.

НЕПРАВИЛНА ПРЕДПРИЯТИЯ НА ВИТАМИН D2 И D3 ЕКВИВАЛЕНТНОСТ

Устойчивият напредък в характеризирането и метаболизма на витамин D и неговите метаболити води до предложената препоръка през 1972 г. 1 IU витамин D да се дефинира в молове или молекули, а не в тегловно изражение. Впоследствие и витамин D2, и витамин D3 са определени като 65 pmol, така че 1 IU витамин D3 (молекулно тегло: 384) и витамин D2 (молекулярно тегло: 396) биха били еквивалентни на 25 ng и 25.78 ng, съответно (9) . Независимо от това, почти половин век по-късно, британските и американските фармакопеи продължават да обобщават 2-те хранителни форми на витамин D с простото превръщане на грамово количество, където 1 IU или витамин D2, или витамин D3 е равен на 25 ng (1, 3).

Въпреки ранните доказателства за различия в потентността между 2-те форми на витамин D на база тегло, трябва да се подчертае, че широко практикуваното добавяне на витамин D2 към млякото в САЩ и Европа през 30-те години е послужило за успешното унищожаване на рахита като значително здравословен проблем. Освен това обогатяването на млякото с витамин D2 или витамин D3 и до днес се е доказало ефективно при елиминирането на детския рахит в Северна Америка. За да се предотврати детски рахит, е доказано, че минимален прием от 2,5 μg (100 IU) витамин D/d при кърмачета с малко излагане на слънце (10). По този начин, въпреки потенциалните разлики в еквивалентността на дозата на витамин D2 и D3, вероятно е витамин D2 в момента да се осигурява в достатъчно висока доза на kg телесно тегло на бебето, за да се поддържа адекватен метаболизъм на костните минерали. Въпреки това, в сравнение с използването на сурови маркери (т.е. рахит или „еквивалентна единица“ на биоанализите, показани от по-старите данни на плъхове), използването на серумен 25-хидроксивитамин D [25 (OH) D] като обективен и количествен маркер на хранителна адекватност последователно показва специфични разлики в биологичния отговор на 2 хранителни форми на витамин D.

Използването на 25 (OH) D като биомаркер при нечовешки видове като птици показва, че витамин D2 е само една десета толкова ефективен от витамин D3 при увеличаване на 25 (OH) D (11). По същия начин, при маймуните, концентрациите на серум 25 (OH) D, поддържани след прием на витамин D3, са ≈2- до 3 пъти тези, поддържани със сравними количества витамин D2 (12). При плъхове обаче е установено, че витамин D2 е по-ефективен (13). Тези разлики са до голяма степен обяснени въз основа на относителния афинитет на свързване на витамин D и неговите метаболити към плазмения протеин, свързващ витамин D (DBP) (14, 15). По-слабият афинитет на свързване на метаболитите на витамин D2 с DBP би довел до по-кратък полуживот в циркулацията и увеличена скорост на изчистване от циркулацията. По този начин, в случая на птици и маймуни, метаболитът 25 (OH) D2 вероятно е по-малко способен да се конкурира за местата на свързване на DBP. Тази разлика в способността за свързване потенциално се обяснява с наличието на метилова група при въглерод 24 върху молекулата D2 (14).

При хората витамин D3 е по-ефективен от витамин D2 при повишаване на серумните концентрации 25 (OH) D. Въпреки че предишни проучвания, които сравняват 2-те версии на витамин D, показват по-голям ефект на витамин D3 за повишаване на концентрациите на 25 (OH) D, оценката на потентността е неубедителна поради ефектите от объркващи променливи (напр. Сезонно слънчево излагане), недостатъчен размер на извадката или и двете (16–18). В опит да разреши несигурността на по-ранната работа, Trang et al (19) сравняват способността на еднаква моларна доза витамин D2 или D3 (≈100 μg или 4000 IU) да повишава серума 25 (OH) D за 2 седмици между февруари и началото на май, когато концентрациите на витамин D и слънчевата експозиция са минимални. Както витамин D2, така и витамин D3 повишават серумните концентрации 25 (OH) D, но се установява, че увеличението на 25 (OH) D е 70% по-голямо (1,70 пъти) с витамин D3, отколкото увеличението, получено с витамин D2. Когато се коригира за съпътстващи промени в нелекувана група, разликата между двете групи е ≈2-кратна. За допълнително допълване на тези открития, 3-месечно проучване на добавки от Mastaglia et al (20) установи, че е необходима доза от 250 μg витамин D2/d (2,5 пъти), за да се постигнат сходни серумни 25 (OH) D концентрации на тези на по-късното проучване, използващо доза от 100 μg витамин D3/d.

Сравнение на времевия ход на серум 25 (OH) D за период от 28 d след еднократна доза или витамин D2, или витамин D3 (2000 μg, или 50 000 IU, и за двата) беше проведено от Armas et al (21 ). И двете форми на витамин D предизвикват сходни повишения в серумната концентрация 25 (OH) D през първите 3 дни, което предполага сравнима абсорбция на двете форми. При субектите, лекувани с витамин D2, серумните концентрации на 25 (OH) D спадат бързо, достигайки изходни стойности до ден 14. Интересното е, че след това концентрациите на 25 (OH) D продължават да намаляват в тази група и падат под изходните стойности до ден 28. субектите, лекувани с D3, 25 (OH) D продължават да се покачват, достигайки връх до ден 14 и оставайки над изходното ниво поне до ден 28. Сравнение на областите под кривата (концентрация спрямо време) показва> 3-кратна потентност с витамин D3. Ясно е, че витамин D2 ще покаже ефикасност при лечението на тежък дефицит на витамин D; авторите обаче отбелязват, че 2000 μg (50 000 IU) витамин D2 трябва да се считат за еквивалентни на ≤375 μg (15000 IU) витамин D3 и вероятно по-близо до 125 μg (5000 IU) витамин D3 (21).

РАЗЛИЧНИ МЕТАБОЛНИ СЪДЪРЖАНИЯ НА ВИТАМИНИ D2 И D3

Първоначално се смяташе, че и витамин D2, и витамин D3 следват един и същ метаболитен път. Въпреки това, малки разлики в химията на страничните вериги между двете форми на витамин D водят до разлики в мястото на хидроксилиране и водят до производството на уникални биологично активни метаболити (26).

ФОРМА НА ВИТАМИН D, ИЗПОЛЗВАН ПРИ КЛИНИЧНИ ИЗСЛЕДВАНИЯ

Както при всички лекарства, които се различават по молекулярна структура, трябва да се внимава да се разграничи формата на витамин D, използвана в клинични проучвания. Например, след добавяне на витамин D2, Harris et al (32) отчитат почти двойно увеличение на концентрациите на 25 (OH) D при млади мъже в сравнение с тези при по-възрастни мъже. Този резултат предполага общо възрастово увреждане на метаболизма на витамин D. Последващо проучване от същите изследователи, при което те са използвали допълнителен витамин D3 вместо витамин D2, показва подобно увеличение на плазмените концентрации от 25 (OH) D между възрастовите групи (33). След това Харис и съавтори (33) потвърдиха, че въпреки че има свързани с възрастта промени в метаболизма на витамин D, увреждането с възрастта се отнася единствено до метаболизма на витамин D2.

По-старо клинично изпитване, при което се използва витамин D2, показва превенция на загуба на костна плътност въз основа на рентгенови снимки на ръката (34), докато друго проучване не показва ефект на базата на двуенергийна рентгенова абсорбциометрия (35). Едно клинично проучване показа, че подобно на добавките с витамин D3 (36), добавките с витамин D2 причиняват намаляване на скоростта на падания (37); обаче друго проучване, използващо витамин D2, не показа ефект (38). Проучвания, използващи витамин D3, постоянно показват запазване на костната плътност при възрастни възрастни, които се придържат към протокола от дневни дози> 10 μg (400 IU) (39, 40). Всъщност всички успешни опити за фрактури са използвали витамин D3 в дози ≈20 μg (800 IU)/d (41).

Стабилност на витамин D2 препарати

Синтетичното производство на витамин D3 се произвежда по начин, подобен на този, който се среща естествено в кожата на човека и животните, чрез производството на 7-дехидрохолестерол от холестерола и последващо облъчване до неговата активна D3 форма. И обратно, витамин D2 се произвежда синтетично от облъчване на ергостерол, получен от мухъл мухъл (42). В допълнение към по-ниската си биоактивност, лошата стабилност на витамин D2 е обезпокоителна, особено при излагане на кристален D2 прах на различни температури, влажност или дори контейнери за съхранение (43, 44). За разлика от тях, витамин D3 на прах не е толкова лабилен. В резултат на това е установено, че съдържанието на витамин D от различни производители се различава съществено от това на етикетираната претенция (17). Трябва да се отбележи, че липсват сравнително публикувани данни за стабилността на витамин D3 и D2 в маслото. По-лошата стабилност и по-големите примеси в праховете от витамин D2 също могат да доведат до по-висок риск от токсичност от този, свързан с метаболитите на витамин D3. По-вероятно е обаче по-слабият афинитет на метаболитите на витамин D2 към DBP да произвежда по-високи и по-биологично достъпни пропорции на свободни 25 (OH) D2 и 1,25- (OH) 2D2 и по този начин може да бъде отговорен за по-големия риск от D2 токсичност (45).

Оценка на състоянието на витамин D след добавяне на D2: предизвикателства пред методологията за анализ

Производството на 25 (OH) D2 в резултат на добавяне на витамин D2 може допълнително да възпрепятства оценката на общия циркулиращ 25 (OH) D, тъй като общите системи за анализ, използвани за клинични цели, имат или намален капацитет, или не откриват 25 (OH) D2 със същата ефективност като 25 (OH) D3 (46). По този начин клиничните тестове, използвани за наблюдение на лечението с витамин D2, могат да доведат до погрешно подценяване на състоянието на витамин D. Това може да доведе до допълнителни добавки с потенциални неблагоприятни последици, като хипервитаминоза D.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Ръкописът е написан от LAH и RV. Нито един от авторите не е имал лични или финансови конфликти на интереси при написването на тази статия.