Глутарна киселина тип I

NORD благодари на Бриджит Макклейн и Ашби Мартин, стажанти в редакцията на NORD от Университета на Нотр Дам; Barb Calhoun, MSN, RN, NP, практикуващ медицински сестри и координатор на терен, Boler-Parseghian Център за редки и пренебрегвани заболявания към Университета на Нотр Дам; и Николас Бой, доктор по медицина, метаболитен педиатър, Център за детска и юношеска медицина, Отдел по детска неврология и метаболитна медицина, Университетска болница Хайделберг, за помощ при изготвянето на този доклад.

глутарна

Синоними на глутарна киселина тип I

  • GA1
  • глутарова ацидемия тип I
  • глутарова ацидурия тип I
  • дефицит на глутарил-КоА дехидрогеназа

Генерална дискусия

Признаци и симптоми

През последните години се съобщават и за други прояви на неврологични заболявания като хронично бъбречно заболяване.

За 80-90% от хората с GA1 развитието на двигателни симптоми е предотвратимо, но това изисква ранна диагностика чрез скрининг и лечение на новородено от раждането нататък. Лечението се състои от диета с ниско съдържание на лизин и орално добавяне на карнитин, както и периодично спешно лечение по време на епизоди, които е вероятно да предизвикат катаболизъм. Ако лечението е забавено или неадекватно, двигателните симптоми започват да се проявяват остро или коварно по време на ранна детска възраст или в ранна детска възраст (преди 6-годишна възраст) и често са силно променливи. Малка част от пациентите с GA1 се диагностицират напоследък в юношеска или дори възрастна възраст, след диагностичната обработка на неспецифични неврологични симптоми.

Ако GA1 не се лекува, повечето пациенти изпитват „остра енцефалопатична криза“ след предшестващи задействащи симптоми като:

  • Раздразнителност
  • Нервност
  • Гадене, повръщане, диария
  • Хипотония (нисък мускулен тонус)
  • Лош апетит или затруднено хранене
  • Липса на енергия/сънлив
  • Мускулна слабост

Възможни са необратими неврологични симптоми на остра енцефалопатична криза

  • Дискинезия-разстройство на неволеви мускулни движения
  • Дистония - фиксирани анормални пози, дължащи се на необичайно повишен мускулен тонус
  • Орофациална дискинезия
  • Хореоатетоза - нередовни мигриращи контракции, усукване, гърчене
  • Аномалия на движението на очите - нистагъм (неволно разклащане на очите)
  • Когнитивно увреждане (силно вариращо и не се наблюдава при много пациенти)
  • Регресия на развитието
  • Опистотонус - спазми на цялото тяло
  • Кома

Други възможни симптоми:

  • Вътречерепен кръвоизлив - кървене в мозъка
  • Неврологично нарушение на речта
  • Припадъци
  • Разширение на страничните вентрикули на мозъка

Причини

GA1 се причинява от промени (мутации) в гена GCDH, което води до дефицит на ензима, глутарил-КоА дехидрогеназа или GCDH. Този ензим е отговорен за метаболизма на аминокиселините лизин, хидроксилизин и триптофан. Мутациите в гена GCDH предотвратяват производството на ензима, което води до необичайни нива на глутарова, 3-хидроксиглутарна и (в по-малка степен) глутаконова киселина Тези продукти се натрупват и причиняват увреждане на област от мозъка, наречена базални ганглии, която регулира двигателното движение.

GA1 се наследява като автозомно-рецесивно генетично състояние. Рецесивните генетични нарушения възникват, когато индивидът наследява неработещ ген от всеки родител. Ако дадено лице получи един работещ ген и един неработещ ген за болестта, лицето ще бъде носител на болестта, но обикновено няма да прояви симптоми. И двамата родители на пациент са носители в автозомно-рецесивни състояния. Рискът двама родители да пренесат неработещия ген и следователно да имат засегнато дете е 25% при всяка бременност. Рискът да има дете, което е носител, както родителите, е 50% при всяка бременност. Шансът детето да получи работещи гени и от двамата родители е 25%. Рискът е еднакъв за мъжете и жените.

Засегнати популации

GA1 е рядка вродена грешка в метаболизма, която засяга мъжете толкова често, колкото и жените. Смята се, че в САЩ има около 140 пациенти с този вид органична ацидурия. GA1 се среща при приблизително 1 на всеки 100 000 раждания. Известни са пет генетични изолата с висока носеща честота (до 1:10) и честота (до 1: 250 новородени): общността на амишите от стария ред в окръг Ланкастър, Пенсилвания, САЩ, Първите нации Oji-Cree в Манитоба и Западен Онтарио, Канада, ирландските пътешественици в Република Ирландия и Обединеното кралство, Lumbee в Северна Каролина, САЩ и Xhosa в Южна Африка.

Свързани нарушения

Има много редки нарушения, причинени от ензимен дефицит, така че грешната диагноза е често срещана при пациент с GA1. Диференциалната диагноза включва енцефалит, синдром на Reye, фамилна инфантилна двустранна стриатална некроза, фамилна мегалоцефалия, пост енцефалитен паркинсонизъм, дистонична церебрална парализа, синдром на очукано дете с хроничен субдурален излив, синдром на внезапна детска смърт и мозъчно увреждане, предизвикано от ваксина. Повишени нива на 3-OH-GA, характерни за пациенти с GA1, са установени при пациенти с дефицит на 3-хидроксиацил КоА дехидрогеназа (SCAD) с къса верига, пациенти с бъбречна недостатъчност, при пациенти с нарушения на дълговерижното окисление на мастните киселини и митохондриални нарушения и при кетотични пациенти.

Глутаровата ацидурия тип II е съвсем различно заболяване и принадлежи към групата на нарушенията на окисляването на мастните киселини. Това са метаболитни нарушения, характеризиращи се с липса на ензими, необходими за разграждането на мазнините, което води до забавено умствено и физическо развитие. Две форми на това разстройство се срещат през различните етапи от живота.

1) Глутаровата ацидурия IIA (GA IIA) е неонаталната форма на глутарикацидурия II. Тази форма на глутарова ацидурия II е много рядко, свързано с Х наследствено заболяване, характеризиращо се с големи количества глутарова и други киселини в кръвта и урината. Разстройството се причинява от дисфункция на електронотрансфериращия флавопротеин в митохондриите.

2) Glutarica aciduria IIB (GA IIB; етилмалонова адипикацидурия) е възрастната форма на глутарикацидурия II. Тази по-лека форма на разстройството се наследява по автозомно-рецесивен модел. Киселинността на телесните тъкани (метаболитна ацидоза) и ниско ниво на кръвната захар (хипогликемия) без повишено ниво на кетони в телесните тъкани (кетоза) се наблюдават по време на зряла възраст. Големи количества глутарова киселина в кръвта и урината са причинени от дефицит на ензима множествена ацил-КоА дехидрогеназа. (За повече информация относно това заболяване изберете „глутарова ацидурия II“ като термин за търсене в базата данни за редки заболявания.)

Глутаровата ацидурия III е автозомно-рецесивно генетично състояние, характеризиращо се с натрупване или екскреция на глутарова киселина и причинено от мутации в гена C7ORF10. Симптомите варират и някои хора нямат симптоми

Диагноза

Характерните метаболити GA, 3-OH-GA, глутаконова киселина и глутарилкарнитин (C5DC) могат да бъдат открити в телесни течности (урина, плазма, ликвор) и тъкани с помощта на газова хроматография/масспектрометрия (GC/MS) или тандемна маса с електроспрей-йонизация спектрометрия (MS/MS). Тъй като неонаталната диагностика и началото на лечението значително подобряват неврологичния резултат. Това състояние е включено в панелите за скрининг на заболявания за новородени, базирани на МС/МС, в много страни

Ненормалните резултати от скрининг на новородено трябва да бъдат потвърдени чрез количествен анализ на GA и 3-OH-GA в урината и/или кръвта с GC/MS, мутационен анализ на GCDH гена и/или GCDH ензимен анализ в левкоцити или фибробласти. Диагнозата се потвърждава от значително намалена ензимна активност и/или откриване на две болестотворни GCDH генни мутации.

Стандартни терапии

Лечение

Днес GA-I се счита за лечимо състояние. Метаболитното лечение се състои от диета с ниско съдържание на лизин с добавяне на безлизинова, редуцирана с тритофан, аминокиселинна смес, перорално добавяне на L-карнитин и засилено спешно лечение по време на епизоди на интеркурентни заболявания или хирургични интервенции. Той е препоръчан от международна група насоки за всички пациенти до 6 години.

Децата с GA1 могат да се развият нормално, ако се спазва правилно цялостен план за лечение, но лечението трябва да започне от много ранна възраст (от периода на новороденото преди появата на симптомите и нататък). Ако не бъде своевременно и правилно лекуван, GA1 обикновено ще причини сериозни, необратими, неврологични увреждания, които могат трайно да повлияят на контрола на доброволното движение на мускулите и могат сериозно да повлияят на живота и да съкратят продължителността на живота, особено ако увреждането настъпи преди 6-годишна възраст.

Дългосрочният резултат все още не е напълно разбран, неврологично заболяване или екстрацеребрална проява като хронично бъбречно заболяване може да се появи в зряла възраст и променливите екстрастриални ЯМР промени могат да прогресират след 6-годишна възраст. Следователно е препоръчително да се контролира протеин с използване на естествен протеин с ниско съдържание на лизин и да се избягва богата на лизин храна след 6-годишна възраст.

Генетичното консултиране се препоръчва за семейства на деца с GA1.

Изследователски терапии

Информацията за текущите клинични изпитвания се публикува в Интернет на адрес www.clinicaltrials.gov. Всички проучвания, получаващи държавно финансиране от САЩ, и някои от тях, подкрепяни от частна индустрия, са публикувани на този правителствен уебсайт.

За информация относно клиничните изпитвания, провеждани в клиничния център на NIH в Bethesda, MD, свържете се с Службата за набиране на пациенти на NIH:

Безплатен: (800) 411-1222
TTY: (866) 411-1010
Имейл: [имейл защитен]

Някои текущи клинични изпитвания също са публикувани на следната страница в уебсайта на NORD:

За информация относно клинични изпитвания, спонсорирани от частни източници, се свържете с: www.centerwatch.com

За информация относно клиничните изпитвания, проведени в Европа, се свържете: https://www.clinicaltrialsregister.eu/

Организации-членки на NORD

  • Асоциация за органична киселина
    • Улица Дулут 9040
    • Златна долина, MN 55427 САЩ
    • Телефон: (763) 559-1797
    • Имейл: [имейл защитен]
    • Уебсайт: http://www.oaanews.org/

Други организации

  • Информационен център за генетични и редки болести (GARD)
    • Пощенска кутия 8126
    • Гейтерсбърг, MD 20898-8126
    • Телефон: (301) 251-4925
    • Безплатен: (888) 205-2311
    • Уебсайт: http://rarediseases.info.nih.gov/GARD/
  • Доверие за подкрепа на млечна ацидоза
    • 1А Уитли Клоуз
    • Чешир, CW10 0NQ Великобритания
    • Телефон: 160683719
  • Метаболитна поддръжка Великобритания
    • 5 Hilliards Court, Sandpiper Way
    • Бизнес парк Честър
    • Честър, CH4 9QP Великобритания
    • Телефон: 0124420758108452412173
    • Имейл: [имейл защитен]
    • Уебсайт: https://www.metabolicsupportuk.org/
  • Органични ацидемии Великобритания
    • 5, Saxon Road
    • Middlesex, TW15 1QL Великобритания
    • Телефон: 4401784245989
    • Имейл: [имейл защитен]
    • Уебсайт: http://myweb.tiscali.co.uk/priddy/

Препратки

УЧЕБНИЦИ

Goodman SI, Frerman FE. Органични ацидемии поради дефекти в окислението на лизин: 2-кетоадипична ацидемия и глутарова ацидемия. В: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, et al. Изд. Метаболитната молекулярна основа на наследствената болест. 7-мо изд. Фирми McGraw-Hill. Ню Йорк, Ню Йорк; 1995: 1451-60.

СТАТИИ ЗА ЧАСИ

Peters V, Morath M, Mack M, et al. Образуване на 3-хидроксиглутарова киселина в глутарна ацидурия тип I: in vitro участие на ацил-КоА дехидрогеназа със средна верига. JIMD Rep. 2019; 47 (1): 30–34. Публикувано 2019 г. на 26 март. Doi: 10.1002/jmd2.12026

Boy N, Mengler K, Thimm E, et al Скрининг за новородено: интервенция, променяща заболяването за глутарна ацидурия тип 1. Ann Neurol. 2018 май; 83 (5): 970-979. doi: 10.1002/ana.25233. Epub 2018 30 април.

Boy N, Mühlhausen C, Maier EM, et al. Предложени препоръки за диагностициране и управление на лица с глутарна ацидурия тип I: втора ревизия. J Inherit Metab Dis. 2017 януари; 40 (1): 75-101. doi: 10.1007/s10545-016-9999-9. Epub 2016 ноември 16. Преглед. PubMed PMID: 27853989. изберете

Mosaeilhy A, Mohamed MM, C GPD, et al. Корелация между генотип и фенотип при 18 египетски пациенти с глутарна ацидемия тип I. Metab Brain Dis. 2017 октомври; 32 (5): 1417-1426. doi: 10.1007/s11011-017-0006-4. Epub 2017 април 7. PubMed PMID: 28389991.

Hedlund GL, Longo N, Pasquali M. Глутарна ацидемия тип 1. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2006 г., 15 май; 142C (2): 86-94. doi: 10.1002/ajmg.c.30088. Преглед. PubMed PMID: 16602100; PubMed Central PMCID: PMC2556991.

Bähr O, Mader I, Zschocke J, Dichgans J, Schulz JB. Възрастна глутарова ацидурия тип I с левкоенцефалопатия. Неврология. 2002 г. 10 декември; 59 (11): 1802-4. doi: 10.1212/01.wnl.0000036616.11962.3c. PubMed PMID: 12473778.

Kölker S, Ramaekers VT, Zschocke J, Hoffmann GF. Остра енцефалопатия въпреки ранната терапия при пациент с хомозиготност за E365K в гена на глутарил-коензим А дехидрогеназа. J Педиатър. 2001 февруари; 138 (2): 277-9. doi: 10.1067/mpd.2001.110303. PubMed PMID: 11174631. изберете

Busquets C, Coll MJ, Merinero B, et al. Пренатална молекулярна диагностика на глутарна ацидурия тип I чрез анализ на директна мутация. Пренат Диагн. 2000 септември; 20 (9): 761-4. PubMed PMID: 11015709.

Kafil-Hussain NA, Monavari A, Bowell R, Thornton P, Naughten E, O’Keefe M. Очни находки при глутарна ацидурия тип 1. J Pediatr Ophthalmol Strabismus. 2000 септември-октомври; 37 (5): 289-93. PubMed PMID: 11020111.

Zafeiriou DI, Zschocke J, Augoustidou-Savvopoulou P, et al. Атипично и променливо клинично представяне на глутарна ацидурия тип I. Невропедиатрия. 2000 декември; 31 (6): 303-6. doi: 10.1055/s-2000-12943. PubMed PMID: 11508549.

Baric I, Wagner L, Feyh P, Liesert M, Buckel W, Hoffmann GF. Чувствителност и специфичност на измерванията на свободна и обща глутарова киселина и 3-хидроксиглутарова киселина чрез анализи за разреждане на стабилни изотопи за диагностика на глутарна ацидурия тип I. J Inherit Metab Dis.1999 декември; 22 (8): 867-81. PubMed PMID: 10604139.

Hoffmann GF, Zschocke J. Глутарна ацидурия тип I: от клинично, биохимично и молекулярно разнообразие до успешна терапия. J Inherit Metab Dis. 1999 юни; 22 (4): 381-91. Преглед. PubMed PMID: 10407775

Нейлър EW, Chace DH. Автоматизирана тандемна мас спектрометрия за масов скрининг на новородено за нарушения в метаболизма на мастна киселина, органична киселина и аминокиселина J Child Neurol. 1999 ноември; 14 Suppl 1: S4-8. doi: 10.1177/0883073899014001021. PubMed PMID: 10593560.

ИНТЕРНЕТ

Справка за генетичен дом. Глутарна киселина тип I. САЩ Националната медицинска библиотека. Последна актуализация през март 2007 г. https://ghr.nlm.nih.gov/condition/glutaric-acidemia-type-i. Достъп до 12 април 2019 г.

McKusick VA, изд. Онлайн наследяване на Мендел в човека (OMIM). Университетът Джон Хопкинс. Глутарна киселина I. Входящ номер; 231670. 09.09.2017. https://www.omim.org/entry/231670 Достъп до 12 април 2019 г.

Спасяване на бебета чрез скрининг. Глутарна ацидемия тип I (GA-I). Последна актуализация на 02 март 2016 г. https://www.newbornscreening.info/Parents/organicaciddisorders/GA1.html Достъп до 12 април 2019 г.

Години на публикуване

Информацията в базата данни за редки болести на NORD е само за образователни цели и не е предназначена да замести съвета на лекар или друг квалифициран медицински специалист.

Съдържанието на уебсайта и базите данни на Националната организация за редки заболявания (NORD) е защитено с авторски права и не може да бъде възпроизвеждано, копирано, изтегляно или разпространявано по какъвто и да е начин за търговски или обществени цели, без предварително писмено разрешение и одобрение от NORD . Физическите лица могат да отпечатат едно хартиено копие на отделна болест за лична употреба, при условие че съдържанието е немодифицирано и включва авторските права на NORD.

Национална организация за редки заболявания (NORD)
55 Kenosia Ave, Danbury CT 06810 • (203)744-0100