1 Катедра по земеделие, Университет Рюкоку, Оцу, Шига, Япония

деца

Резюме

1. Въведение

Хиперурикемията е лабораторна аномалия, често наблюдавана при деца и юноши. Въпреки това, поради ниската диагностична стойност само на серумната пикочна киселина (наричана по-долу „пикочна киселина“), нивата на пикочна киселина може да не бъдат адекватно взети предвид от педиатрите. Повече внимание е насочено към хиперурикемията при деца и юноши от няколко скорошни проучвания, съобщаващи за връзката й със затлъстяването и неинфекциозните заболявания (НИЗ), особено сърдечно-съдовите заболявания. При търсене в литературата са открити само два отзива за хиперурикемия при деца и юноши [1, 2]. Въпреки че тези прегледи са изчерпателни и добре обобщени, те имат два основни недостатъка. Първо, те не разглеждат адекватно връзките между хиперурикемия и НИЗ. Второ, последните открития на генетични проучвания за хиперурикемия не са напълно обсъдени. Следователно, този преглед има за цел да обхване тези теми и предлага бъдещи насоки за изследване на хиперурикемията при деца и юноши.

2. База данни

Статии, публикувани от 2000 до 2018 г., бяха извлечени при търсения в Medline и Web of Science. Методологията за търсене се състои както от контролиран речник, както в Националната медицинска библиотека MeSH, така и от ключовите думи пикочна киселина/хиперурикемия и дете/юноша. Прегледите и докладите за случаите, публикувани преди 2000 г., се включват, ако се считат за особено важни.

3. Референтни стойности на пикочната киселина при деца и юноши

При възрастни серумната пикочна киселина> 7,0 mg/dL се използва широко като дефиниция на хиперурикемия, като се има предвид разтворимостта на пикочната киселина [3, 4]. Въпреки това, нивата на пикочна киселина при деца и юноши се променят по време на развитието. Следователно, за определяне на хиперурикемия при деца и юноши трябва да се имат предвид свързаните с възрастта и пола референтни стойности за пикочна киселина. Обобщавайки предишни доклади, са идентифицирани следните промени в развитието на нивата на пикочната киселина, въпреки че абсолютните стойности на пикочната киселина се различават незначително от доклад до доклад [1, 5–7]. Нивата на пикочна киселина се увеличават постепенно от раждането до края на началната училищна възраст. Впоследствие нивата рязко се покачват при мъжете и леко при жените, създавайки значителна разлика между половете. За справка данните от две проучвания [1, 6] са показани в таблица 1.

Номерът в скоби показва референтния номер.

Празните места в тази колона показват двата пола.

4. Условия, причиняващи хиперурикемия

4.1. Подагра
4.2. Хронично заболяване
4.2.1. Метаболитни заболявания

Доказано е, че аномалиите в метаболизма на пурин или сродни съединения причиняват хиперурикемия в кърмаческа или детска възраст [16, 17]. Тези аномалии включват пълен дефицит на хипоксантин-гуанин фосфорибозил трансфераза (HGPRT) (синдром на Lesch – Nyhan), частичен дефицит на HGPRT (синдром на Kelly – Seegmiller), дефицит на аденин фосфорибозил трансфераза (APRT), фосфорибозил пирофосфат депресия на синтеза на фосфорибозил (PRPPa) . Най-честата причина за хиперурикемия е свръхпроизводството на пикочна киселина [1, 17]. Някои пациенти със синдром на Lesch – Nyhan, синдром на Kelly – Seegmiller или свръхактивност на PRPP синтетаза проявяват подагра в ранна детска или юношеска възраст [1]. Болестите за съхранение на гликоген, особено тип I, III, V и VII, също причиняват хиперурикемия. Счита се, че мускулното натоварване при тези заболявания води до ускорено разграждане на мускулните пуринови нуклеотиди [1].

4.2.2. Синдром на Даун

Синдромът на Даун, наблюдаван в приблизително един случай на 800–1000 живородени деца, е най-честата хромозомна аномалия. Връзката между синдрома на Даун и хиперурикемията е описана доста рано [18]. Оттогава няколко доклада показват по-високото разпространение на хиперурикемията при пациенти със синдром на Даун [19, 20]. По-специално, Kashima et al. съобщават, че хиперурикемията при синдром на Даун се появява в ранна детска възраст, според техните специфични за възрастта референтни стойности [20]. Предполага се, че основната причина за тази асоциация са повишените нива на метаболизиращите пуринови ензими [21] и свързаните с начина на живот фактори като затлъстяване или ниска физическа активност [20]. Наскоро Garlet et al. представи хипотезата, че повишеното ниво на пикочна киселина е компенсаторен отговор на редокс дисбаланса, придружаващ синдрома на Даун [22].

4.2.3. Вродени сърдечни заболявания

Вродените сърдечни заболявания, особено цианотичните сърдечни заболявания, често са свързани с хиперурикемия [6, 23]. Полицитемията, хроничната хипоксия и произтичащият от това повишен пуринов катаболизъм се предлагат като основни патогенетични механизми в основата на тази асоциация [1]. Родригес-Хемандес и др. наскоро се предположи, че ИТМ, нарушена бъбречна функция, цианоза и употребата на диуретици са рискови фактори за хиперурикемия при пациенти с вродени сърдечни заболявания [24].

4.2.4. Генетични нарушения

Семейната младежка хиперурикемична нефропатия (FJHN) се характеризира с младежка поява на хиперурикемия, подагра и прогресираща нефропатия [25]. Харт и сътр. първо установи, че мутация в уромодулиновия ген е отговорна за FJHN [26]. Изследване за асоцииране в целия геном разкрива, че еднонуклеотидните полиморфизми в гените на транспортьори на пикочна киселина (ABCG2 и SLC2A9) причиняват хиперурикемия и подагра, като променят клирънса на пикочната киселина в урината [27]. Генните полиморфизми на аполипопротеин Е също са свързани с първична хиперурикемия, както е идентифицирано от Wu et al. в китайска педиатрична популация от 770 субекта [28].

4.3. Остри заболявания
4.3.1. Гастроентерит

Нашето изследване на състояния, свързани с хиперурикемия при повече от 9000 педиатрични пациенти, разкри, че гастроентеритът е най-честият [6]. От причинителите на гастроентерит, ротавирусната инфекция е най-вероятно да причини хиперурикемия [29, 30]. Дехидратацията е предполагаемата причина за хиперурикемия при гастроентерит; нивата на пикочната киселина лесно се връщат към нормалните нива след хидратиращо лечение, без използването на антихиперурикемични лекарства. Освен това Matsuo et al. предполагат допълнителен възможен механизъм, включващ намалена екскреция на пикочна киселина в червата чрез ABCG2, причинена от индуцирано от гастроентерит увреждане на чревния епител [31].

4.3.2. Бронхиална астма (хипоксия)

Бронхиалната астма, особено по време на остър пристъп, е честа причина за хиперурикемия при педиатрични пациенти [6]. Абдулнаби и др. демонстрира, че степента на повишаване на серумната пикочна киселина може да служи като полезен маркер за тежестта на бронхиалната астма [32]. Хипоксията и дехидратацията се считат за възможни основни причини за хиперурикемия при бронхиална астма. В проучване на нарушено сънно дишане при затлъстели деца и юноши беше установено, че степента на артериално насищане с кислород корелира с нивата на пикочна киселина [33].

4.3.3. Злокачествени и хематологични нарушения

Педиатричните пациенти със злокачествени заболявания, особено хематологични заболявания като левкемия и лимфом, са изложени на риск от хиперурикемия [34, 35]. Този риск може да се дължи отчасти на голямото натоварване на тумора при поява на педиатрични злокачествени заболявания [35]. В допълнение, по-високата податливост на децата към химиотерапевтични средства ги излага на по-голям риск от възрастните пациенти за синдром на туморен лизис (TLS) [36].

Хемолитичната анемия, като хемолитично-уремичен синдром [37] и сърповидно-клетъчна анемия [38], причинява хиперурикемия. Прекомерното разрушаване на еритроцитите и хиперлактичната киселина могат да играят роля в появата на хиперурикемия. По-специално, нивата на пикочната киселина понякога надвишават 20 mg/dL, което налага перитонеална диализа при пациенти с хемолитично-уремичен синдром [37].

4.3.4. Странични ефекти на лекарствата

Съобщава се, че няколко лекарства като диуретици (тиазид), антиконвулсанти (валпроат и фенобарбитал), циклоспорин, теофилин и пиразинамид повишават нивата на пикочна киселина при деца и юноши [1, 13, 39–41]. Въпреки че основните причини не са напълно изяснени, се предполага, че бъбречната тубулна реабсорбция на пикочна киселина, дехидратация и повишен катаболизъм на пурина [1, 42].

4.4. Нарушения, свързани с начина на живот
4.4.1. Затлъстяване

Затлъстяването при деца и юноши е глобалният проблем, наблюдаван както в развитите, така и в развиващите се страни [43, 44]. Резултатите от широкомащабни проучвания за разпространението на хиперурикемия в обща популация от деца и юноши са обобщени в таблица 3 [45–49]. Като цяло разпространението на хиперурикемията има тенденция да бъде по-високо в западните страни, отколкото в азиатските страни и при мъжете, отколкото при жените. Ограничените доклади при затлъстела популация демонстрират преобладаване в няколко пъти по-високо от това сред общата популация; тези доклади обаче имаха недостатъци, включително по-малки групи от затлъстели, отколкото общите популации и хетерогенност в дефиницията за затлъстяване [50-53]. Освен това средните нива на пикочна киселина се оказват по-високи при затлъстела популация [54, 55]. По време на 6-годишен период на проследяване при деца на възраст 6–12 години в началото на проучването, Kuwahara et al. показа, че прекомерното увеличаване на ИТМ през това време е свързано със значително повишаване на пикочната киселина до ранна юношеска възраст [56].

АвторУчебна годинаБройВъзраст (години)СексПикочна киселина (mg/dL)Хиперурикемия (%)
Общо население
Форд и др. [45]

Номерът в скоби показва референтния номер.

4.4.2. Метаболитен синдром (MS)
4.5.2. Инсулинова резистентност

В по-ранно проучване на японски деца със затлъстяване на възраст 7-15 години, нивата на инсулин на гладно корелират положително с нивата на пикочна киселина [67]. След корекция по възраст, пол и ИТМ, беше установено, че нивата на пикочна киселина са положително свързани с инсулиновата резистентност, както е оценено чрез оценка на модела на хомеостазата (HOMA-R) и отрицателно свързани с концентрацията на адипонектин [54]. Изследване на гръцки затлъстели младежи показва връзка между хиперурикемия и HOMA-R [68].

4.5.3. Дислипидемия и атеросклероза

Denzer и сътр. наблюдава, че триглицеридите и съотношението холестерол/HDL корелират положително с нивата на пикочна киселина в кохорта от 269 деца със затлъстяване, чийто ИТМ е> 90-ти персентил [69]. В проучване на различни етнически групи в Тайван хипертригликемията и хиперхолестеролемията са свързани с хиперурикемия, но тенденцията се различава между етническите групи (аборигени срещу неаборгини) [70]. Хиперлипидемията е свързана с повишен риск от атеросклероза при деца и юноши [71]. Pacifico et al. показа, че интимно-медиалната дебелина на каротидната, показател за атеросклероза, е била повишена при участниците в четвъртия квартил на пикочната киселина в сравнение с тези в първия, втория и третия квартил [72]. Освен това при японски деца със затлъстяване е показано, че нивата на пикочна киселина корелират положително с липидите и отрицателно с дилатацията на брахиалната артерия, медиирана от потока [73]. Заедно тези резултати предполагат, че хиперурикемията при затлъстели деца може да бъде маркер за ранна атеросклероза.

4.5.4. Хронична бъбречна болест (ХБН)

Неотдавнашен преглед предполага, че пикочната киселина играе роля в патогенезата на ХБН при деца [74]. Rodenbach et al. демонстрира, че хиперурикемията е независим рисков фактор за по-бързо прогресиране на ХБН в кохорта от над 600 деца и юноши за период от 5 години [75]. Освен това, понижаването на нивата на пикочна киселина с алопуринол за период от 4 месеца подобрява eGFR независимо при деца с стадий 1–3 с ХБН [76].

5. Лечение на хиперурикемия

Освен причинно-следствената връзка, е ясно, че хиперурикемията и тези четири компонента на НИЗ, описани по-горе, са тясно свързани помежду си. Хиперурикемията при деца и юноши е цел на лечение, като се има предвид докладът, показващ, че педиатричните пациенти с хиперурикемия са изложени на повишен риск от смъртност, особено поради бъбречни и сърдечно-съдови заболявания [77].

5.1. Намеса в начина на живот

Тъй като затлъстяването е основна причина за хиперурикемия при иначе здрави деца и юноши, програмите за намаляване на телесното тегло чрез намеса в начина на живот (диети, физическа активност и поведенчески промени) са важни [78]. Доколкото ми е известно, в литературата присъстват само две проучвания по този въпрос. Togashi et al. демонстрира, че нивата на пикочна киселина намаляват значително при 33 деца със затлъстяване след диета плюс упражнения за 3 месеца [79]. Освен това се съобщава за едногодишна програма за намаляване на теглото в кохорта от 10–17-годишни, която намалява нивата на урината при 86% от жените и 67% от мъжете [80]. Въпреки че ефектът от програмите за намеса в начина на живот върху затлъстяването е обещаващ, ефектът върху хиперурикемията изисква допълнително проучване за по-дълъг период на наблюдение.

5.2. Инхибитори на ксантиноксидазата

Алопуринолът, инхибитор на ксантиноксидазата, е старо лекарство, което често се използва за лечение на различни детски заболявания [17, 25], включително дефицит на HGPRT [81], дефицит на APRT [82], заболяване за съхранение на гликоген тип Ia [83] и FJHN [84]. В допълнение, ефикасността на лечението с алопуринол самостоятелно [85] или в комбинация с еналаприл [86] за намаляване на кръвното налягане е изследвана при деца с хиперурикемична хипертония. Въпреки това, алопуринол трябва да се използва с повишено внимание, тъй като може да причини тежки кожни странични ефекти, включително синдром на Stevens – Johnson (SJS). Установена е асоциацията на индуциран от алопуринол SJS с човешки левкоцитен антиген (HLA) -B ∗ 5801 [87].

Фебуксостатът е новоразработен непуринов, селективен инхибитор на ксантиноксидазата [88]. Kaku и Nishimura прилагат фебуксостат на 16 деца с ХБН и наблюдават бъбречен защитен ефект, придружен от понижаване на нивата на пикочна киселина [89]. Когато се използва като профилактика за TLS при педиатрични хематологични злокачествени заболявания, се наблюдава ефект, сравним с този на алопуринол [90]. Необходими са допълнителни изследвания, за да се определи ефикасността и безопасността на фебуксостат за употреба при деца и юноши.

5.3. Оксидаза на пикочна киселина (расбуриказа)

Рекомбинантната оксидаза на пикочната киселина, расбуриказа, се използва широко за профилактика на хиперурикемия, наблюдавана при TLS при диагностициране или по време на лечение на различни злокачествени заболявания при деца [91, 92]. Лечението с расбуриказа постигна по-голям и по-бърз спад в нивата на пикочна киселина, отколкото алопуринол [91]. Въпреки ефикасността на расбуриказа при индуцирана от злокачествено заболяване TLS, Cheuk et al. изрази загриженост относно неговите сериозни странични ефекти, включително свръхчувствителност и хемолиза [93].

6. Заключение и бъдещи указания

Разкриване

Описаната работа не е публикувана преди и не се разглежда от други списания.

Конфликт на интереси

Авторът декларира, че няма конфликт на интереси.

Благодарности

Авторът иска да благодари на Enago (www.enago.jp) за рецензиите на английски език.

Препратки