Александър Яис 1,2,3 и Йенс К. Брюнинг 1,2,3,4

1 Катедра по невронен контрол на метаболизма, Институт за изследване на метаболизма на Макс Планк, Кьолн, Германия.

хипоталамусно

2 Център за ендокринология, диабет и превантивна медицина (CEDP), Университетска болница Кьолн, Кьолн, Германия.

3 Клъстер за отлични постижения в Кьолн върху реакциите на клетъчен стрес при заболявания, свързани с остаряването (CECAD) и Център за молекулярна медицина Кьолн (CMMC), Университет в Кьолн, Кьолн, Германия.

4 Национален център за изследване на диабета (DZD), Neuherberg, Германия.

Адресна кореспонденция на: Йенс К. Брюнинг, Институт за изследване на метаболизма Макс Планк, ул. Gleueler. 50, 50931 Кьолн, Германия. Телефон: 49.221.4726202; Имейл: [email protected].

Намерете статии от Jais, A. в: JCI | PubMed | Google Scholar |

1 Катедра по невронен контрол на метаболизма, Институт за изследване на метаболизма на Макс Планк, Кьолн, Германия.

2 Център за ендокринология, диабет и превантивна медицина (CEDP), Университетска болница Кьолн, Кьолн, Германия.

3 Клъстер за отлични постижения в Кьолн върху реакциите на клетъчен стрес при заболявания, свързани със стареенето (CECAD) и Център за молекулярна медицина Кьолн (CMMC), Университет в Кьолн, Кьолн, Германия.

4 Национален център за изследване на диабета (DZD), Neuherberg, Германия.

Адресна кореспонденция на: Йенс К. Брюнинг, Институт за изследване на метаболизма Макс Планк, ул. Gleueler. 50, 50931 Кьолн, Германия. Телефон: 49.221.4726202; Имейл: [email protected].

Намерете статии от Брюнинг, Дж. В: JCI | PubMed | Google Scholar

Публикувано на 3 януари 2017 г. - Повече информация

През последните години, възпалението на хипоталамуса е свързано с развитието и прогресирането на затлъстяването и неговите последствия. Има натрупващи се доказателства, че това възпаление не само нарушава енергийния баланс, но и допринася за свързаната със затлъстяването инсулинова резистентност. Повишеното активиране на ключови възпалителни медиатори като JNK и IκB киназа (IKK) настъпва бързо при консумация на диета с високо съдържание на мазнини, дори преди значително наддаване на тегло. Това активиране на хипоталамусните възпалителни пътища води до разединяване на приема на калории и енергийните разходи, насърчаване на преяждането и по-нататъшното наддаване на тегло. В допълнение, тези възпалителни процеси допринасят за свързаната със затлъстяването инсулинова резистентност и влошаване на метаболизма на глюкозата чрез променени функции на невроциркулацията. Разбирането на приноса на различните невронални и невронални клетъчни типове към хипоталамусните възпалителни процеси и очертаването на разликите и приликите между острото и хроничното активиране на тези възпалителни пътища ще бъде от решаващо значение за разработването на нови терапевтични стратегии за лечение на затлъстяване и метаболитен синдром.

Хипоталамусен контрол на енергийната хомеостаза. Хипоталамусът усеща и интегрира обратна връзка от адипостатичните хормони, които циркулират в нива, пропорционални на хранителния статус и запасите на мастната тъкан. Инсулинът и лептинът действат директно върху невроналните подгрупи в ARC на хипоталамуса, за да контролират енергийната хомеостаза. Чрез активиране на POMC невроните и инхибиране на AgRP невроните, адипостатичните сигнали активират MC4R-експресиращи неврони в PVN. По време на гладно, експресията на AgRP се увеличава, докато експресията на POMC е намалена, което води до намалено MC4R сигнализиране. В захранено състояние нивата на AgRP намаляват и нивата на POMC се повишават, което задейства сигнализирането на MC4R и завършва със ситост и стимулиране на енергийните разходи. Невроналното възпаление и последващата инсулинова и лептинова резистентност на ARC невроните нарушават тази метаболитна верига за обратна връзка, допълнително насърчавайки увеличения прием на храна и наддаването на телесно тегло.

При гладуване AgRP-експресиращите неврони се активират, за да предизвикат хранене, да инхибират енергийните разходи и да регулират метаболизма на глюкозата (13, 14, 29). Съвсем наскоро демонстрирахме, че свързаното със затлъстяването увеличение на циркулиращите концентрации на уридин може да увеличи концентрациите на UDP на хипоталамуса, които от своя страна активират AgRP невроните по зависим от P2Y6 рецептор начин (30). AgRP действа като обратен агонист на MC3R/MC4R и противодейства на аноректичния ефект на α- и β-MSH, като по този начин положително регулира хранителното поведение (31). Невроналната активност на AgRP също незабавно засяга периферната глюкозна хомеостаза (32, 33). Интересното е, че сигналите, които насърчават храненето, също подобряват POMC невроналната активност. Активирането на канабиноидния рецептор CBR1, за който е известно, че медиира индуциран от канабиноиди прием на храна, води до (парадоксално) активиране на POMC невроните и селективно освобождаване на β-ендорфин вместо α-MSH (34). Това преференциално производство на β-ендорфин зависи от експресията на ендоканабиноиден рецептор в митохондриите и модулацията на митохондриалния разединяващ протеин 2.

В този контекст е забележително колко бързо свръхконсумацията на богата на мазнини диета води до остри промени в обратната връзка към метаболитните ендокринни сигнали (като сигнали за лептин и инсулин) и при възпалителни реакции на хипоталамуса (35). Възпалителните процеси в хипоталамуса протичат в две фази. Преходна, ранна възпалителна фаза и, при продължително излагане на диета с високо съдържание на мазнини (HFD), вторична фаза, при която продължителните възпалителни каскади водят до активиране на клетъчните стресови механизми. Маркерите за възпаление на хипоталамуса се увеличават значително през първите дни на HFD хранене, като реактивната глиоза и невронално увреждане се проявяват през първата седмица, дори преди наддаване на телесно тегло (35).

Регулирането на енергийната хомеостаза зависи от входа на хипоталамуса от метаболитни сигнали за обратна връзка като инсулин и лептин (36). Диета-индуцираното затлъстяване причинява активиране на цитокини и възпалителни пътища в хипоталамуса (37). Успоредно с ранната поява на възпаление, тридневното хранене с HFD е достатъчно, за да намали значително чувствителността на хипоталамусния инсулин при гризачи (38). Важно е, че тези процеси предшестват възпалителни събития в периферните тъкани, като черния дроб (39).

TLR4-медиираните сигнални пътища също активират MAPK пътя, който задейства p38- и JNK-зависима сигнализация и активиране на различни субединици активатор протеин-1 (AP-1). JNK медиира инхибиторно фосфорилиране на инсулиновия рецепторен субстрат (IRS) протеини при серин 307, като по този начин нарушава инсулиновото действие (54). Конститутивното активиране на JNK в невроните на AgRP на хипоталамуса предизвиква наддаване на тегло и затлъстяване при мишки като последица от хиперфагия (55). Всъщност условното избиване на JNK1, специфично в мозъка, но не и в други тъкани, води до защита срещу инсулинова резистентност, хиперинсулинемия и непоносимост към глюкоза (56, 57). Интересното е, че активирането на TLR4 сигнализирането контролира апоптотичната активност на клетките в хипоталамуса, но впоследствие активира провъзпалителни пътища, които в крайна сметка водят до развитието на централна инсулинова и лептинова резистентност (58).

Колективно многобройните възпалителни и стресови реакции бързо се активират по време на HFD хранене и насърчават развитието на невронална инсулинова и лептинова резистентност, повишавайки възможността самият излишък от хранителни вещества да е основният двигател на възпалението на хипоталамуса.

Възпалителните медиатори, освободени от типове невронални клетки, водят до дълготраен нарушен метаболитен контрол на хипоталамуса. Провъзпалителните цитокини, като TNF-α, насърчават появата на инсулинова и лептинова резистентност чрез по-нататъшно активиране на JNK/AP-1 и NF-κB пътища за предаване на сигнала. Излагането на ЦНС на ниски дози TNF-a насърчава локалната инсулинова и лептинова резистентност (69), докато хипоталамусното приложение на анти-TNF-α антитяло инфликсимаб значително намалява наддаването на телесно тегло по време на HFD хранене (70). Освен това, TNF-α индуцира експресията на PTP1B, основен отрицателен регулатор на сигнализирането на инсулин и лептин, чрез активиране на NF-κB (71). Повишените нива на PTP1B след продължително хранене с HFD отслабват инсулиновата сигнализация чрез директно дефосфорилиране на инсулиновия рецептор, както и неговия субстрат надолу по веригата, IRS-1 (72, 73). Невронално специфично заличаване на Ptp1b при мишки е доказано, че намалява телесното тегло и затлъстяването, увеличава енергийните разходи и подобрява хомеостазата на глюкозата (72). Специфичната за POMC аблация на PTP1B рекапитулира тези открития и идентифицира POMC невроните като важни цели за действие на PTP1B (74, 75).

Храненето с HFD също променя синаптичната пластичност, промяна в синаптичната сила в отговор на стимули в ключови невронални системи на хипоталамуса (76 - 78). Когато са изложени на HFD, както POMC, така и AgRP невроните представят по-малко синапси на своята перикария в сравнение с мишки, хранени с нормална чау-диета. Намаляването на POMC синапсите засяга по-специално инхибиторните контакти, което предполага намален инхибиторен тонус (78). В допълнение, продължителното възпаление води до апоптоза на хипоталамусните неврони и намаляване на синаптичните входове в ARC и страничния хипоталамус (58, 79, 80). POMC невроните в хипоталамуса са основните обекти на индуцирана от възпалението апоптоза, което води до дисбаланс на хипоталамусния контрол на енергийната хомеостаза (35, 58, 80). Освен това, дългосрочното хранене с HFD води до функционално увреждане на неврогенния капацитет на невронните стволови клетки на хипоталамуса (htNSCs), при което индуцираното от HFD активиране на IKK/NF-κB задейства апоптотични пътища, което води до намалено разпространение и оцеляване на htNSCs (80 ).

Клетъчна мрежа на възпаление на хипоталамуса. Невроните са вградени в популации от невронални клетки и индуцираното от HFD възпаление бързо уврежда сложна мрежа от различни видове клетки. HFD увреждат функцията на ВВВ на нивото на ендотелните клетки и астроцитите, а също така нарушават транспортната функция на хипоталамусните таницити. Освобождаването на проинфламаторни цитокини от микроглии, астроцити, периваскуларни макрофаги и инфилтриращи имунни клетки уврежда невронната функция и се превръща в променено поведение на хранене и енергийни разходи. Тази възпалителна среда води до функционално увреждане на поддържащите клетки, като олигодендроцити, и на неврогенния капацитет на хипоталамуса.

Метаболитно мозъкът критично зависи от продължителното енергийно снабдяване и разчита почти изключително на глюкозата като основен енергиен източник, въпреки че мозъкът е в състояние да използва други енергийни субстрати като кетонни тела по време на развитието и гладуването (92). Глюкозата се поема предимно от астроцитите, разположени около кръвоносните съдове и се метаболизира до лактат, който се доставя на невроните (93). Неотдавнашно проучване обаче оспорва тази гледна точка и показва, че невроните, а не астроцитите, са основните консуматори на глюкоза (94). Освен тази совалкова функция, астроцитите играят ключова роля за поддържане на синаптичната пластичност и оцеляване (95).

HFD е свързан с натрупването и активирането на астроцити в хипоталамуса (35, 96). Реактивната астроцитоза в хипоталамуса настъпва още 24 часа след приема на HFD (97). В отговор на HFD хранене, хипоталамусните астроцити произвеждат различни възпалителни фактори. Отново SFA активират възпалителни сигнални пътища в първичните астроцитни култури и предизвикват освобождаването на възпалителни цитокини (98). Астроцитите също експресират TLR, които реагират на възпалителни тригери чрез активиране на NF-κB пътя, който от своя страна регулира експресията на провъзпалителни цитокини (99). В допълнение, индуцираното от затлъстяването производство на TGF-β от астроцитите индуцира реакция на стрес на хипоталамусната РНК за ускоряване Икба тРНК разпадане, което води до атипично NF-κB активиране в хипоталамуса (100). По този начин, кръстосаното свързване на астроцитите и невроните в отговор на приема на HFD играе основна роля в възпалението на хипоталамуса.

Таницитите са специализирани глиални клетки, които играят решаваща роля в транспорта и отговора на лептина (112, 114). Тези клетки имат дълги процеси, които свързват цереброспиналната течност към порталните капиляри. Наскоро друг тип клетки, клетки NG2-глия (известни също като прекурсори на олигодендроцити), бяха определени като критични за хипоталамусната функция, тъй като ARC лептиновите рецепторни неврони губят реакция към лептин след аблация на NG2-глията (115). Тези клетъчни типове са част от сложна регулаторна мрежа, участваща в поддържането на метаболитната хомеостаза и подчертават значението на разбирането на взаимодействията между невронални и невронални клетки при възпаление на хипоталамуса.

Все повече доказателства от проучвания при хора и животни показват, че затлъстяването на майките и/или диабетът има дългосрочни последици за бъдещото здраве на потомството (132 - 135). Храненето с HFD от майката само по време на кърмене нарушава хипоталамусната верига на меланокортин, което води до малформация на невронните проекции в резултат на анормална инсулинова сигнализация (134). Диетата на майката влияе върху хипоталамусната функция и пластичността, което води до промени в енергийната хомеостаза при потомството. Освен това излагането на HFD преди и по време на бременност при гризачи (136, 137) и примати, които не са хора (138, 139), води до активиране на майчината имунна система и последващо увеличаване на мозъчните възпалителни маркери на потомството. Следователно възпалителните пътища в мозъка може вече да са подготвени за възпалителен отговор като последица от майчината диета.

През последните години стана очевидно, че мозъкът играе решаваща роля в развитието на затлъстяване и свързаните с него съпътстващи заболявания. Повечето доказателства сочат към разединяване на приема на храна и енергийните разходи, дължащи се на възпаление, причинено от диетата, и глиоза в хипоталамуса. Обезогенните диети предизвикват ранни възпалителни ефекти в хипоталамуса, които предшестват възпалителни събития в периферните тъкани. Метаболитните процеси не се регулират само чрез невронални клетки, а по-скоро са вградени в сложна регулаторна система от различни видове клетки. Продължителното прекомерно хранене води до трайни хипоталамусни възпалителни процеси чрез взаимодействия между неврони и невронални клетъчни популации, като продължава тези първоначално обратими процеси и в крайна сметка води до разединяване между приема на калории и енергийните разходи, насърчаване на преяждането и по-нататъшно наддаване на тегло. Разбирането на приноса на различните невронални и невронални клетъчни типове към хипоталамусните възпалителни процеси и очертаването на разликите и приликите между острото и хроничното активиране на възпалителните пътища ще бъде от решаващо значение за разработването на нови терапевтични стратегии за лечение на метаболитен синдром.

Авторите се извиняват на всички цитирани автори, които са направили важен принос. Тази работа беше подкрепена с безвъзмездна помощ от DFG (BR 1492/7-1) на JCB, финансиран от DFG център за сътрудничество TRR134 и от CMMC и инициативата за върхови постижения от германските федерални и държавни правителства (CECAD). Авторите бяха подкрепени отчасти от Алианса на Хелмхолц Образи и излекуване на метаболитни заболявания в околната среда (ICEMED), чрез Инициативен и мрежов фонд на Асоциация Хелмхолц. Авторите също са получили финансиране от Седмата рамкова програма на Европейския съюз (FP7/2007-2013) по безвъзмездна помощ 266408.

Конфликт на интереси: Авторите са декларирали, че не съществува конфликт на интереси.

Справочна информация: J Clin Invest. 2017; 127 (1): 24–32. doi: 10.1172/JCI88878.