Резюме

Цел на прегледа

Новите подходи за лечение на загуба на тегло и поддържане на загуба на тегло при хората са критични. Като се има предвид потенциалната му роля за стимулиране на енергийните разходи, активирането на кафява мастна тъкан (НДНТ) се превърна в актуална тема като лечение срещу затлъстяване.

Последни открития

Повечето проучвания за НДМ стимулация са проведени при гризачи и са използвани студена стимулация. Към днешна дата съществуват малко опити с хора, които са тествали ефекта от излагането на студ върху НДНТ. Тези проучвания показват, че НДНТ допринася малко за общия енергиен метаболизъм, което е малко вероятно да причини загуба на тегло. Независимо от това, подобрения в метаболизма на глюкозата са демонстрирани при хора. Докато новите фармакологични подходи демонстрират известен принос на НДНТ към общия енергиен разход, потенциалният сърдечно-съдов риск (повишен сърдечен ритъм и кръвно налягане за поддържане на допълнителните енергийни разходи) може да попречи на тяхното използване.

Обобщение

Все още няма убедителни доказателства, които да показват, че НДНТ може да бъде жизнеспособна фармацевтична цел за загуба на телесно тегло или дори поддържане на загуба на тегло. Необходими са повече изследвания, за да се потвърди значението на НДНТ и бежовата тъкан за енергийния метаболизъм на цялото тяло при хората.

Въведение

Затлъстяването е достигнало епидемични размери по целия свят и представлява сериозна заплаха за общественото здраве в световен мащаб. Водени от хроничен енергиен дисбаланс между излишния прием на енергия (храна) и/или намалените енергийни разходи (физическа активност), затлъстяването в Съединените щати достигна 35,0% от мъжете и 40,4% от жените през 2013–2014 г. [1] с годишните разходи на затлъстяване в системата на общественото здравеопазване в САЩ се оценява на 190,2 милиарда долара или близо 21% от годишните медицински разходи [2]. В резултат на това новите лечебни подходи за предизвикване на загуба на тегло и подобряване на поддържането на загуба на тегло са от нарастващо значение. През последните няколко десетилетия фармацевтичните компании са разработили предимно лекарства, насочени към приема на храна, и са пренебрегнали другата страна на уравнението на енергийния баланс, т.е. енергийните разходи, оставяйки по този начин цяла нова област на изследване отворена за насочване на енергийните разходи като лечение срещу затлъстяването опция.

Мастният орган

Както бялата мастна тъкан (WAT), така и кафявата мастна тъкан (BAT) съставляват мастния орган. WAT е основното място за съхранение на енергия и за освобождаване на хормони и цитокини, които модулират метаболизма на цялото тяло и инсулиновата резистентност [12–15]. И обратно, НДНТ е тъкан, предназначена за поддържане на телесната температура значително по-висока от околната температура чрез производство на топлина, главно чрез не трепереща термогенеза. Медиирано от експресията на тъканно специфичния разединяващ протеин 1 (UCP1) в обилните митохондрии (допринасящ за кафяв външен вид), НДНТ функционира, за да улесни адаптивната термогенеза или разединяването на производството на АТФ и окисляването на субстрата. По този начин кафявите адипоцити са в състояние бързо да окисляват собствените си мазнини и циркулиращите субстрати, като по този начин произвеждат топлина и увеличават скоростта на метаболизма [16, 17]. Точното количество (обем) на активна НДНТ при възрастни хора обаче остава силно променливо (вж. По-долу и фигура 1).

кафява

Има няколко физиологични, патологични и фармакологични състояния, за които е известно, че медиират количеството на НДНТ и неговата активност (вляво). По-конкретно, „+“ и „-“ показва, че НДНТ е „стимулирано“ или „депресирано“ от съответното състояние или съответно стимули. Вдясно са потенциалните ефекти на НДНТ върху енергийния прием, енергийните разходи и кардиометаболитното здраве.

BAT активиране срещу BAT индукция

Преоткриването на НДНТ при възрастни преди повече от десетилетие предизвика възраждане в насочването/активирането на НДНТ или индуцирането на НДНТ (или възраждането) в WAT като средство за насърчаване на адаптивна термогенеза и енергийни разходи [18].

Активиране на НДНТ

Предложени са два аспекта на адаптивната термогенеза чрез активиране на НДНТ, т.е. индуцирана от студ термогенеза (CIT) и диета, индуцирана термогенеза (DIT). Първо, CIT се задейства най-вече от симпатиковата нервна система и активирането на щитовидната жлеза [19]. Последните CIT проучвания при възрастни хора възродят интерес към активирането на НДНТ за увеличаване на енергийните разходи и подобряване на контрола на теглото [20–24]. Както е обобщено на фигура 1, има много физиологични и патологични фактори, които могат да повлияят на количеството и активността на НДНТ. По-конкретно, съобщено е, че количеството и активността на НДНТ са 4 пъти по-високи при слаби индивиди в сравнение с лица с наднормено тегло/затлъстяване [23], което предполага роля на НДНТ в контрола на теглото. Масата на НДНТ също е обратно свързана с външната температура по време на PET/CT сканиране, както и възрастта и ИТМ с по-ниска маса на НДНТ при мъжете [20]. Освен това излагането на студ увеличава както активността на НДНТ [22, 23], така и усвояването на глюкозата [24]. Независимо от това, въпреки че ролята на НДНТ в CIT е широко проучена при гризачи, тя изисква допълнителни проучвания, за да подкрепи окончателна роля при хората.

Термичният ефект на храната (TEF) в отговор на еднократно хранене и DIT в отговор на прехранване са показани, че се предизвикват от симпатиковото активиране (краткосрочно) и тиреоидните хормони (дългосрочно) и изглеждат частично свързани с разсейването на излишният енергиен прием под формата на топлина (а не като съхранение) и по този начин предпазва от наддаване на тегло [25]. Въпреки това, последните данни при хора показват, че за разлика от CIT, DIT вероятно не се медиира от НДНТ [26]. Освен това наскоро съобщихме, че НДНТ вероятно не медиира метаболитната адаптация след 8 седмици на прехранване при мъжете [27]. Заедно тези изследвания не подкрепят ролята на НДНТ за модулиране на DIT и не оказват подкрепа на важна роля за НДНТ в регулирането на телесното тегло на човека, както беше предложено по-рано от Kozak [28].

Индукция на НДНТ

През последните години се появиха голям брой проучвания върху гризачи, показващи UCP1 положителни клетки в WAT с много сходни свойства като BAT клетки [29–31]. Действието на потъмняване на WAT в адипоцити, подобни на BAT, или бежови („brite“) клетки, е допълнително постулирано за защита срещу затлъстяване чрез намаляване на телесните мазнини и свързаните с това усложнения [32–35, 31, 36, 37]. Подобно на BAT адипоцитите, бежовите адипоцити имат способността да приемат BAT-подобен термогенен фенотип в отговор на различни стимули като студ, ендокринни фактори или химични съединения. По-конкретно се съобщава за висока експресия на UCP1 и повишена консумация на енергия, подобна на кафявите адипоцити по време на излагане на студ [33, 38, 31, 39, 36, 40, 37, 41]. Доказано е, че в WAT на мишки се наблюдава компенсаторно покафеняване, когато конститутивната НДНТ е оскъдна, като по този начин се демонстрира потенциалната роля на набиращите се НДНТ при възстановяване на BAT-медиираната термогенеза [42].

Въпреки че предизвикателствата на настинката не са доказали, че последователно медиират покафеняване на депата с бяла мазнина при хората, съобщава се, че хронично повишената симпатикова активация води до морфология и функция на кафявите мазнини в човешката бяла мастна тъкан. По-конкретно е доказано, че упражненията предизвикват покафеняване на подкожната мастна тъкан при мишки, но покафеняването на WAT не е възпроизводимо в подкожната човешка мазнина [43, 44]. Браунинг се наблюдава и в подкожното депо в отговор на тежко нараняване [45]. Накрая е доказано, че покафеняването се появява при мишки в отговор на ракова кахексия [46, 47].

Принос на НДНТ за енергийния метаболизъм, метаболизма на глюкозата и кардиометаболитната регулация

През последните няколко години активирането на НДНТ предизвика потенциална по-нова роля в регулирането на метаболитните рискови фактори за сърдечно-съдови заболявания като липопротеинов холестерол, усвояване на глюкоза и метаболизъм и потенциално предоставяне на кардиопротективни ефекти. Констатации от модели на мишки показват, че активираната със студено НДНТ може ефективно да изчисти плазмените триглицериди [48-50] и дори може да смекчи хиперхолестеринемията и да потисне образуването на атеросклеротична плака [51, 52, 49]. Едно проучване демонстрира забавяне на растежа на атеросклеротична плака само с 8 седмици студено излагане [53]; това обаче може да е резултат от бърза експозиция, вместо от постепенно аклиматизиране. Докато доказателствата за кардиопротективен ефект при хората тепърва трябва да бъдат показани, скорошно проучване при хора установи, че основният субстрат, използван от активирана НДНТ, е мастните киселини, получени от вътреклетъчни триглицериди, като по този начин намаляват съхранението на триглицеридите [54].

За да тестват ролята на НДНТ в директната регулация на хомеостазата на глюкозата, Станфорд и колеги трансплантират НДНТ от мишки донори от мъжки пол във висцералната кухина на мишки-реципиенти, съответстващи на възраст и пол и наблюдават подобрен глюкозен толеранс и чувствителност към инсулин, по-ниско телесно тегло мастна маса, както и пълен обрат на индуцирана от диети инсулинова резистентност с високо съдържание на мазнини при реципиентни мишки [66]. Докато молекулярните механизми, лежащи в основата на подобренията в чувствителността към инсулин както при мишките, така и при хората, са неизвестни, тези кардиометаболитни ползи предлагат алтернативен начин за подобряване на цялостното здраве извън увеличаването на енергийните разходи. Независимо от това, липсата на забележима загуба на тегло въпреки увеличените енергийни разходи с активиране на НДНТ е обезпокоителна. При хората, докато се наблюдава намаляване на телесната мастна маса, общото телесно тегло е непроменено при затлъстели индивиди [63]. Няколко проучвания, базирани на интервенции, съобщават за загуба на тегло с повишена активност на НДНТ при затлъстели индивиди, едно следвайки конвенционална програма за промяна на начина на живот [67] и едно след лапроскопско регулируема лента [68].

Активиране на НДНТ чрез фармакологични подходи

Необходими са дългосрочни проучвания на възрастни хора, за да се преценят потенциалните рискове и ползи от фармакологични интервенции, насочени към активиране на НДНТ или бежова мастна тъкан. Сред фармакологичните агенти, тествани до момента, β3-адренорецепторните агонисти са добре известни, че индуцират експресия на UCP1 и термогенеза in vivo при гризачи и in vitro в изолирани кафяви адипоцити [69–72]. Освен това е показано, че β3-адренорецепторните агонисти подобряват метаболитната активност на НДНТ при гризачи [73–75]. При хората ранните усилия за повишаване на активността на НДНТ с използването на β3-адренорецепторни агонисти са се провалили в клинични изпитвания поради техните сърдечно-съдови и мускулни събития, медиирани от β1- и β2-адренорецептори [76, 77]. Всъщност скорошно проучване показа, че mirabegron (Myrbetriq®), селективен β3-адренорецепторен агонист, одобрен за лечение на свръхактивен пикочен мехур, предизвиква активиране на НДНТ при здрави мъже с еднократна перорална доза от 200 mg и увеличава метаболизма в покой с 203 kcal/ден, или + 13% [78]. Въпреки че се предполага, че увеличаването на енергийните разходи с 203 kcal/ден води до евентуална загуба на тегло от

5 кг за една година и 10 кг за три години [79], действителното количество загуба на тегло ще бъде по-малко, тъй като оценката от 203 kcal/ден е пиковият разход на енергия и не е устойчив през целия ден. Освен това, приложението на мирабегрон е придружено от повишен сърдечен ритъм и систолично кръвно налягане, което се отдава на потенциално повишени сърдечно-съдови странични ефекти.

Перспективна перспектива

Дори ако активирането на НДНТ чрез фармакологични терапии е взело централно място в усилията за справяне със затлъстяването, такъв подход може да бъде свързан с повече рискове, отколкото ползи. Въпреки че в някои проучвания при хора е наблюдавано повишено активиране на НДНТ и следователно увеличен разход на енергия, сърдечно-съдовите рискове, свързани с такива лечения (като β3-адренорецепторни агонисти) не могат да бъдат пренебрегнати, тъй като всяка намеса, насочена към увеличаване на енергийните разходи, вероятно ще увеличи сърдечната честота и потенциално кръвта натиск.

Заключения

Въпреки последвалата експлозия от предклинични изследвания и идентифициране на обширен списък с потенциални молекулни цели за набиране и активиране на НДНТ, нашето разбиране за физиологията на НДНТ при хората остава ограничено, особено по отношение на интервенциите, които могат да имат терапевтично обещание. За да преведем наученото от модели на гризачи, трябва да разберем по-добре как обемът на НДНТ и неговата метаболитна активност допринасят за общите енергийни разходи при хората.

Бележки под линия

Спазване на етичните насоки

Конфликт на интереси

Кара Л. Марлат и Ерик Равусин заявяват, че нямат конфликт на интереси.

Права на човека и животните и информирано съгласие

Тази статия не съдържа изследвания с хора или животни, извършени от някой от авторите.