Резюме

Цел на прегледа

Човешката мазнина се състои от бяла и кафява мастна тъкан (WAT и BAT). Въпреки че повечето мазнини са енергоспестяващи ВАТ, термогенният капацитет дори на малки количества НДНТ го прави привлекателна терапевтична цел за предизвикване на загуба на тегло чрез енергийни разходи. Този преглед оценява последните открития относно идентифицирането на функционални НДНТ при възрастни хора и потенциала му като терапия за затлъстяване и диабет.

Последни открития

През изминалата година няколко независими изследователски екипа използваха комбинация от позитронно-емисионна томография и компютърна томография (PET/CT) изображения, имунохистохимия и анализи на експресия на гени и протеини, за да докажат категорично, че възрастните хора имат функционална НДНТ. Това се случи на фона на основни проучвания, определящи произхода на НДНТ, нови компоненти на неговата транскрипционна регулация и ролята на хормоните в стимулирането на растежа и диференциацията на НДНТ.

Обобщение

Възрастните хора имат функционална НДНТ, нова цел за терапии срещу затлъстяване и антидиабет, фокусирана върху увеличаване на енергийните разходи. Бъдещите проучвания ще усъвършенстват методологиите, използвани за измерване на масата и активността на НДНТ, ще разширят познанията ни за критичните контролни точки в регулирането на НДНТ и ще се фокусират върху тестване на фармакологични агенти, които повишават термогенезата на НДНТ и спомагат за постигане на дълготрайна загуба на тегло и подобрен метаболитен профил.

Въведение

Съвременните пандемии на затлъстяването и диабета са опустошителни по размер, широчина и темп на растеж. Над 1 милиард възрастни имат или ИТМ с наднормено тегло> 25, или ИТМ със затлъстяване> 30, а над 150 милиона възрастни имат диабет, повечето от които е диабет тип 2, задвижван от свързаната със затлъстяването инсулинова резистентност. Още по-проблематичен е фактът, че около 25% от децата в САЩ също са с наднормено тегло или затлъстяване, което води до появата на диабет тип 2 в тази незасегната по-рано популация. Очаква се тези числа да се увеличат повече от наполовина до 2025 г. в световен мащаб, с особено силно въздействие в по-слабо развитите страни [1].

Възникващата роля на мастната тъкан

Затлъстяването се развива, когато енергийният прием надвишава енергийните разходи. Това е резултат от дисбаланс между поглъщането на енергийно плътни храни, намалената физическа активност и неспособността на ЦНС да потиска апетита по подходящ начин. В този класически възглед мастната тъкан се счита за пасивно депо за съхранение на излишните калории. През последните две десетилетия обаче този възглед се промени драстично. Понастоящем е известно, че мастната тъкан е активен ендокринен орган, освобождавайки свободни мастни киселини (FFA) и адипокини като лептин, адипонектин, TNFα, интерлевкин-6 (IL-6) и ретинол свързващ протеин-4 (RBP-4), всички те могат да действат върху други тъкани, включително мозъка, черния дроб и мускулите, за да регулират приема на храна, енергийния баланс и чувствителността към инсулин [2,3].

Разпределението на бялата мастна тъкан (WAT) оказва значително влияние върху метаболитния риск. Повишената интраабдоминална/висцерална мастна тъкан е свързана с висок риск от метаболитно заболяване, докато повишената подкожна мастна тъкан в бедрата и бедрата крие малък или никакъв риск от метаболитно заболяване. Последните данни сочат, че тези функционални разлики могат да имат развитие по произход [4] и може би до степента на инфилтрация на тези различни мастни депа с други клетки, които отделят цитокини, които допринасят за инсулиновата резистентност, наблюдавана при затлъстяване [5]. Освен това мастната тъкан е хетерогенна. По този начин, в допълнение към WAT, който съхранява енергия, бозайниците, включително хората, имат кафява мастна тъкан (BAT), която изгаря енергия за термогенеза.

През последните 2 до 3 години имаше експлозия на знания за НДНТ, както на клетъчно биологично ниво, така и на клинично ниво.

Характеристики на складовете за мастна тъкан на цялото тяло

При гризачите макроскопският изглед предполага, че мастният орган е съставен от редица депа с WAT, но само едно голямо депо за НДНТ, което е съсредоточено в междулопаточната област. В допълнение обаче, малки колекции от НДНТ са идентифицирани в други области, включително смесени с WAT и разпръснати между снопове скелетни мускули [6,7]. Съставът на тези сайтове се влияе от възрастта, щама/генетиката, околната среда, храненето и лекарствата [8]. Например, при някои щамове мишки, устойчиви на затлъстяване, има повече НДНТ, примесени в скелетните мускули на задните крайници, което предполага роля на тези депа за контрол на телесното тегло [6,7].

НДНТ е важна за термогенезата и енергийния баланс при малки бозайници, а индукцията му при мишки насърчава енергийните разходи, намалява затлъстяването и предпазва мишките от затлъстяване, предизвикано от диетата [9,10]. Обратно, аблация на НДНТ намалява енергийните разходи и увеличава затлъстяването в отговор на диети с високо съдържание на мазнини [11]. На клетъчно ниво кафявите адипоцити регулират енергийните разходи чрез многобройните си големи митохондрии. Във вътрешната митохондриална мембрана е специфичният за НДНТ отделителен протеин 1 (UCP-1), който при активиране разсейва междумембранната протон-движеща сила и генерира топлина вместо АТФ [8]. Термогенният капацитет на НДНТ е впечатляващ. При студено аклиматизиран плъх консумацията на кислород от НДНТ е приблизително два пъти по-голяма от нормалната основна скорост на метаболизма в цялото тяло [12]. При хората е изчислено, че само 50 g НДНТ могат да използват до 20% от базовите калорични нужди, ако бъдат максимално стимулирани [13].

UCP-1 е уникален за НДНТ и е необходим за посредничеството на термогенезата на НДНТ [14]. В допълнение към UCP-1 кафявите адипоцити могат да бъдат разграничени от WAT на молекулярно ниво чрез високи нива на експресия на йодотиронин дейодиназа тип 2 (DIO2), транскрипционни корегулатори PRDM16 и PGC-1α и регулатор на липолиза Cidea [ 4]. Въпреки огромния принос, който НДНТ играе при гризачи, той обикновено се счита за несъществуващ при възрастни хора и освен при необичайни обстоятелства, като хронично излагане на студ, хипер-адренергична стимулация при феохромоцитом и при тумори [15-17]. Последните, наречени хиберноми, са редки, доброкачествени тумори, обикновено съставени от смеси от НДНТ и WAT, които наподобяват кафявата мазнина на зимуващите животни [18]. Значението и функцията на НДНТ при нормални възрастни хора иначе се смятаха за минимални.

Преоткриване на кафява мазнина при хората

кафявите

Показани са коригираните отслабване коронални и аксиални PET (вляво), CT (в центъра) и слети PET/CT (вдясно) изображения на 60-годишна жена със значителни количества НДНТ. Интензивните жълти области в PET/CT изображенията съответстват на цервикалните и надключичните депа на BAT.

След това, в рамките на 1 месец през първата половина на 2009 г., пет независими групи използваха 18 F-FDG PET/CT, за да идентифицират и характеризират присъствието и значимостта на НДНТ при възрастни хора [27 • • –31 • •]. И петте показаха основни депа на метаболитно активни мазнини в цервикално-надключичната област, които имаха UCP-1 и хистологични характеристики на НДНТ. Virtanen и сътр. [29 • •] също демонстрира експресията на UCP-1, DIO2 и β3-адренергичния рецептор, показвайки потенциалната реакция на човешката НДНТ както към хормонални, така и към фармакологични стимули. В нашето ретроспективно проучване на почти 2000 индивида, подложени на PET/CT, ние показахме, че НДНТ се открива при значителна част от населението и че има обратна връзка между активността на НДНТ и средната външна температура, употребата на бета-блокери и ИТМ, което показва, че НДНТ при възрастни хора реагира на стимулация от симпатиковата нервна система и вероятно участва както в индуцирана от студ, така и в диета термогенеза. И двамата Marken Lichtenbelt, et al. [28 • •] и Saito et al. [31 • •] установи подобна връзка с ИТМ и телесните мазнини. Zingaretti et al. [30 • •] добави, че много възрастни са имали кафяви адипоцитни предшественици в депата, носещи зрели кафяви адипоцити.

Местоположението на НДНТ при възрастни хора е неочаквано. При гризачите и човешките деца преобладаващото депо за НДНТ е междускапуларно. Напротив, при възрастни хора най-честото място за метаболитно активно НДНТ е цервикално-надключичното депо, в отделна фасциална равнина в предната част на шията, простираща се в надключичната и гръдната област при някои хора [27 • •]. В допълнение, процентът на възрастни хора с НДНТ, които могат да бъдат активирани и открити, може да бъде доста висок, тъй като скорошни проспективни проучвания, използващи студена стимулация за повишаване на активността на НДНТ и откриване чрез PET/CT, показват, че сред по-младите хора 96% имат функционална НДНТ [ 28 • •]. Общото заключение на тези проучвания е, че НДНТ е налице и може да се активира при повечето възрастни хора и че общата активност на НДНТ е обратно свързана със затлъстяването и индексите на метаболитния синдром, което предполага, че увеличаването на масата и/или активността на НДНТ може да бъде цел за фармакологични и хранителни интервенции, които модулират енергийните разходи за лечение на затлъстяване [32].

Последни постижения в биологията на кафяво-мастната тъкан

Развитието на напълно функционален кафяв адипоцит може да бъде разделено на три фази: мултипотентната мезенхимна стволова клетка; кафявият преадипоцит; и зрелите кафяви адипоцити. В горната част на панела са показани ключови хормонални регулатори на всяка фаза. Има два основни подхода за използване на НДНТ като терапия за затлъстяване и диабет. Единият е конвенционалният in vitro фармацевтичен подход за разработване на хормони или лекарства, които активират компоненти на пътя, водещ от прекурсорните клетки до зрели, активирани кафяви адипоцити. Другата е нова стратегия ex-vivo, при която прогениторните клетки се изолират от пациентите хирургично, лекуват се с фактори, които насърчават диференциацията на кафявите адипоцити и след това се трансплантират обратно на същите индивиди, за да се установи функционална НДНТ, която може да се активира за изгаряне на излишните калории.

Най-известният и ефективен индуктор на кафява адипогенеза и функция е норепинефринът, който играе важна роля за стимулиране на пролиферацията и диференциацията на кафявите преадипоцити, както и директно модулиране на термогенната функция на зрелите кафяви адипоцити [44]. От особен интерес от гледна точка на новите терапевтични средства за затлъстяване и диабет, сега са идентифицирани допълнителни специфично секретирани сигнални молекули, които задействат развитието на кафяви адипоцити, включително възлови, безкрили и членове на фибробластния растежен фактор (FGF) и костния морфогенетичен протеин (BMP) семейства [4]. BMPs са секретирани протеини в TGF-β суперсемейството, които модифицират развитието на мезенхимни стволови клетки и могат да насърчат както кафява, така и бяла адипогенеза [45]. BMP-7 по-специално е мощен индуктор на кафява адипогенеза и представлява терапевтичен интерес, тъй като е доказано, че за предпочитане подпомага диференциацията на НДНТ спрямо WAT и увеличава митохондриалната биогенеза и експресията на UCP1 [46 • •]. Аденовирусната медиирана експресия на BMP-7 при мишки, склонни към затлъстяване значително увеличава масата и разхода на кафява мазнина и намалява наддаването на тегло [46 • •].

Друг фактор, влияещ върху кафявата адипогенеза от суперсемейството TGF-β/BMP, е фактор за диференциация на растежа (GDF) 3. Мишките, които нямат GDF3, са защитени от затлъстяване, предизвикано от диета, поради повишена скорост на основния метаболизъм, което е резултат от развитието на кафяви адипоцити в бялата мастна тъкан [47]. Няколко членове на семейството на FGF, включително FGF-16, FGF-19 и FGF-21, заедно с техните корецептори от семейство клото също са показали, че увеличават растежа на НДНТ, вероятно чрез автокринни механизми [48-51].

Използване на кафява мастна тъкан като терапия за затлъстяване и диабет

С признанието, че възрастните хора имат в НДНТ орган със значителен капацитет да разсейва енергията, насочването към термогенезата на НДНТ вече може да се разглежда като привлекателен начин за лечение или предотвратяване на затлъстяването и свързаните с него заболявания. Това е особено важно, тъй като понастоящем има само три лекарства, одобрени от FDA специално за отслабване (сибутрамин, фентермин и орлистат), като всички те се фокусират предимно върху намаляването на енергийния прием [52] и нито едно от тях не осигурява достатъчно дългосрочна клинична ефикасност [53].

маса 1

Лечение на затлъстяване, което може да увеличи масата и/или енергийните разходи на НДНТ

DrugPrincipal механизъм
Ефедрин, Ма Хуанг (билка)Смесен симпатомиметик [54]
BRL-26830, L-796568, N-5984Селективни активатори на b3 адренергични рецептори на клетъчна повърхност [55 •]
BMP-7Активатор на BMP рецептор на клетъчна повърхност [46 ••]
FGFСигнализиране за активатор на FGF рецептор на клетъчна повърхност [48–51]
Жлъчни киселини, INT-777Активатор на TGR5 рецептор на клетъчна повърхност [56,57 •]
ГлитазариPPAR алфа/гама агонист [58,59]
РесвератролАктиватор SIRT1 [60]
> GW501516PPAR делта агонист [61]
GDF3 антагонистБлокатор на GDF рецептор на клетъчна повърхност [47]

Предишни терапии, насочени към кафява мастна тъкан и това, което ни казват

Въпреки скорошните доказателства, че възрастните хора имат функционална НДНТ и могат да участват в регулирането на теглото [27 • • –31 • •], опитите да се използват енергийните разходи в окултни депа на НДНТ или мускулите като подход за лечение на затлъстяването десетилетия. Смесеният симпатикомиметичен ефедрин е алкалоид, получен от Ephedra spp. който предизвиква стимулация на централната нервна система, бронходилатация и вазоконстрикция [63 •] и е използван за отслабване. Мета-анализ на няколко десетки проучвания установи, че ефедринът насърчава умерена краткосрочна загуба на тегло, но няма данни за дългосрочна ефикасност [64]. Точно как и къде работи ефедрата е неизвестно, но PET/CT при плъхове показва, че ефектите на ефедрина върху метаболизма са медиирани поне отчасти чрез активиране на НДНТ [65].

Нови терапии за увеличаване на активирането на кафяво-мастната тъкан

В допълнение към тези хормони могат да бъдат разработени малкомолекулни регулатори на протеини, за които е известно, че контролират кафявата адипогенеза, като PGC-1α, Rb, necdin или PRDM16 [37,39,41,72]. Те биха могли да запълнят ниша, подобна на тиазолидиндионите, които сами могат да подобрят инсулиновата чувствителност чрез повишена кафява адипогенеза [73]. Предупреждението на този подход е, че няма известни активатори на малки молекули на тези транскрипционни регулатори и транскрипционните фактори могат да имат плейотропни ефекти в много тъкани на тялото, което предполага, че непосредственият фокус трябва да бъде върху фармацевтичните агенти, които по-чисто регулират UCP-1 дейност.

Заключение

Пандемията на затлъстяването изисква нови и нови лечения. През последните няколко години бяха свидетели на множество проучвания, категорично показващи, че възрастните хора имат функционална НДНТ, тъкан, която има огромен капацитет за термогенеза за намаляване на затлъстяването. Понастоящем е ясно, че НДНТ на възрастни хора реагира на студена стимулация както при остри, така и при хронични състояния, регулира се от адренергична стимулация и може да се наблюдава с помощта на неинвазивно изобразяване чрез PET/CT. Най-важното е, че почти всеки възрастен човек има или може да направи активирана НДНТ. Комбинирането на тези знания с последните постижения в разбирането на диференциацията на НДНТ създаде нов интерес към тази тъкан като възможен терапевтичен подход за метаболитни заболявания. Въпреки че остават много въпроси относно ефикасността, безопасността, практичността и трайността на такива лечения, насърчаваме се в близко бъдеще да се предлагат както класически, така и нови терапии, насочени към термогенезата на НДНТ, като терапии за затлъстяване и диабет.

Благодарности

Тази работа беше подкрепена отчасти от фондация Eli Lilly и грантовете на NIH DK082659 (CRK),> DK046200,> DK081604,> DK087317, RR025757 (AMC) и P30 DK036836 от Националния институт по диабет и храносмилателни и бъбречни заболявания (NIDDK) . Съдържанието е отговорност единствено на авторите и не представлява непременно официалните възгледи на Националния NIDDK или NIH.

Бележки под линия

Д-р Cypess съобщава, че е единственият изобретател на висяща заявка за патент за използване на IR термография за наблюдение на кафява мастна тъкан. Д-р Кан съобщава, че е член на консултативен съвет за Sirtris, Plexxicon, Fiveprime и Dicerna; притежава собствен капитал в GSK, Plexxicon и Fiveprime; получаване на лекционни такси от Wyeth, Novartis и Novo-Nordisk; и има висящ патент в областта на стимулиране на растежа на кафяви мазнини с BMP. Няма съобщения за други конфликти на интереси.

Препратки и препоръчително четене

Хартиите от особен интерес, публикувани в рамките на годишния период на преглед, бяха подчертани като:

• от особен интерес

•• от изключителен интерес

Допълнителни препратки, свързани с тази тема, могат да бъдат намерени и в раздела „Актуална световна литература“ в този брой (стр. 179).