Леонидас Х. Дунтас

1 единица за ендокринология, диабет и метаболизъм, щитовидна жлеза, болница Евгенидион, Атина, Гърция

Жаклин Йонклаас

2 Отдел по ендокринология, Университет Джорджтаун, Вашингтон, САЩ, САЩ

Резюме

Финансиране Мерк.

Резюме на обикновен език Резюме на обикновен език за тази статия.

Резюме на обикновен език

Хипотиреоидизмът, намаляването на нивата на хормоните на щитовидната жлеза, е едно от най-често срещаните заболявания в световен мащаб. Лекарството, което най-често се използва за лечение на хипотиреоидизъм, е левотироксин, съединение, което действа като заместител на тиреоидния хормон на човек. Хората с хипотиреоидизъм често ще трябва да приемат левотироксин за дълго време, обикновено до края на живота си, така че е важно лечението им да се следи внимателно и дозата да се коригира за най-добрия ефект, ако е необходимо. Тъй като човек напредва през живота, може да се наложи да се коригира дозата му, тъй като други заболявания или лекарства могат да повлияят на дозата, необходима за ефективно лечение. Бременността или наддаването на тегло също могат да повлияят на дозата левотироксин, необходима на пациента, така че пациентите и лекарите трябва да работят в партньорство, за да гарантират, че лечението работи толкова добре, колкото може. Целта на това партньорство е да поддържа нормални нива на хормоните на щитовидната жлеза, без пациентът да изпитва никакви странични ефекти или отрицателни последици за здравето от приема на твърде много или твърде малко левотироксин.

Въведение

Тироксинът е изолиран на Коледа 1914 г. от Кендъл. Химичната му структура е определена през 1926 г. от Харингтън и е синтезирана през 1927 г. от Харингтън и Баргер [1, 2]. Киселинността на молекулата на тироксин, която причинява намалена абсорбция, водеща до ниска бионаличност, е нерешен проблем в продължение на повече от 20 години след откриването му [3]. През 1949 г. в САЩ и няколко години по-късно в Европа е пуснат търговски продукт, съдържащ синтезиран натриев тироксин, сигнализиращ за нова ера в лечението на хипотиреоидизъм, който е напреднал от частично пречистени екстракти от щитовидна жлеза от говеда и изсушени екстракти от щитовидната жлеза от овце и прасета до напълно синтезиран тироксин [4, 5]. По този начин производството на натриев тироксин (левотироксин) доведе до голямо фармакологично постижение в ендокринологията, като даде по-стабилно и ефективно съединение на щитовидния хормон, което през последните няколко десетилетия значително подобри живота на милиони пациенти с различни форми на хипотиреоидизъм.

Целта на този преглед е да предостави общ преглед на (1), когато е необходимо приложение на левотироксин, (2) първоначално дозиране и последващо коригиране на левотироксин, (3) значението на избягването на недостатъчно и прекомерно лечение с левотироксин, (4 ) необходимостта от корекция на дозата на левотироксин през различни фази от живота, (5) медицински състояния и лекарства, налагащи корекция на дозата на левотироксин, както и (6) противоречия относно лечението с продукти, различни от левотироксин. Особено се набляга на старателното проследяване на пациентите, приемащи левотироксин, и редовното коригиране на дозата за постигане на оптимизирано лечение и избягване на нежелани събития.

Методи

Проведено е търсене на литературата с помощта на базите данни PubMed и CENTRAL (Cochrane). Бяха търсени ключови думи, свързани с левотироксин, хипотиреоидизъм, лечение, корекции на дозата на левотироксин, левотироксин и съпътстващи състояния, левотироксин и съпътстващи лекарства и комбинирано лечение с левотироксин и лиотиронин спрямо левотироксин. Бяха разгледани само рецензии и статии, предоставящи клинични данни, особено най-новите. Потенциалните статии от интерес бяха идентифицирани по заглавие и резюме, а списъците с цитати на статии от интерес бяха използвани за идентифициране на допълнителна литература. Тази статия се основава на предварително проведени проучвания и не съдържа проучвания с животни, извършени от някой от авторите. Някои от цитираните изследвания включват анализи или проучвания с човешки участници, извършени от авторите и завършени преди започването на този ръкопис.

Когато приложението на левотироксин е необходимо

Тироксинът се секретира от тироцитите и е основният хормон на щитовидната жлеза в кръвообращението. Тироксинът се транспортира активно до различните органи, където се превръща в трийодтиронин чрез активността на дейодиназите [6]. Трийодтиронинът, активната форма на тиреоидния хормон, се секретира в малки количества от щитовидната жлеза, но се генерира главно чрез екстратиреоидна конверсия на прохормона тироксин. Хипотиреоидизмът е често срещано ендокринно заболяване, което изисква своевременно и доживотно лечение, тъй като, ако не се лекува, може да допринесе за хипертония, дислипидемия и сърдечна недостатъчност и да предизвика обратима деменция и безплодие, както и невросензорни, мускулно-скелетни и стомашно-чревни симптоми [7]. Понастоящем няма друго лечение за хипотиреоидизъм, освен осигуряване на заместване на щитовидния хормон. Поради дългия си полуживот от около 7 дни, при пациенти в клинично еутиреоидно състояние, левотироксинът е предпочитаното лечение от първа линия за първичен хипотиреоидизъм и е най-често предписваното лечение от 80-те години на миналия век [8].

Първоначално дозиране и корекция на дозата на левотироксин по време на терапията

Първоначално дозиране

Първоначално необходимата доза от левотироксин от пациента зависи главно от три фактора: количеството остатъчна функция на щитовидната жлеза, запазена от пациента, телесното тегло или чистата телесна маса на пациента и целевото ниво на тиротропин или тироид-стимулиращ хормон (TSH) до да се постигне по време на терапията [8]. Допълнителни фактори като възраст на пациента, пол на пациента и менопаузален статус могат да окажат влияние, което обикновено е с по-малък мащаб. Други физиологични фактори като бременност и функциониране на стомашно-чревния тракт могат да бъдат важни фактори при конкретни пациенти или в определено време [8].

корекция

Пример за изчисление на началната доза левотироксин на базата на телесно тегло и тиреостимулиращ хормон на левотироксин. BMI индекс на телесна маса, FT4 свободен тироксин, LT4 левотироксин, TSH тиреоид-стимулиращ хормон

Регулиране на дозата

Пример за това как да се преодолее непридържането към левотироксин, свързано с повишени нива на тиреостимулиращия хормон. 25 (OH) витамин D 25-хидрокси витамин D, свободен FT4 тироксин, LT4 левотироксин, TSH тироид-стимулиращ хормон

Избягване на прекомерно и недостатъчно дозиране с левотироксин

Прекаленото лечение трябва да се избягва особено при възрастните хора. Проучване, целящо да определи дали фармакокинетиката на левотироксин се влияе от възрастта и теглото, не идентифицира никакво влияние на възрастта върху дозата на левотироксин, въпреки че е установено, че теглото може да медиира свързаните с възрастта промени във фармакокинетиката на левотироксин [26]. В допълнение, преходни промени (напр. Заболяване), интер- и интра-индивидуални различия в параметрите на щитовидната жлеза или етнически вариации могат да модифицират целта на лечението, като по този начин правят препоръчителна съобразена оценка на функцията на щитовидната жлеза. Използването на екстракт от щитовидната жлеза, вместо на левотироксин, може да бъде свързано с прекомерно лечение. В проучване на 174 съобщения за нежелани събития, настъпващи при пациенти, приемащи екстракт от тиреоиден хормон, 91 от тези доклади са придружени от промени в стойностите на TSH и от тях 62 пациенти (68%) са развили нови симптоми, свързани с промени в TSH, като повечето (65%) със симптоми, съответстващи на тиреотоксикозата [27].

В обобщение, във всички случаи е необходимо периодично да се проверява необходимостта от корекция на дозата и/или продължаване на лечението. Ако има съмнение, че лечението с левотироксин е предписано ненужно, това може да бъде изследвано чрез тест период, включващ прекратяване на терапията от 6 до 8 седмици, последвано от изследване на TSH.

Фактори, които потенциално допринасят за необходимостта от корекции на дозата на левотироксин през целия живот на пациента

Има много фактори, с които пациентите се сблъскват през целия си живот, които могат да бъдат свързани с променено изискване за левотироксин. Новородените, децата и юношите обикновено се нуждаят от по-високи дози левотироксин от възрастните [8]. Примери за фактори, влияещи върху изискванията за доза левотироксин при възрастни, включват бременност, промени в теглото, хормонални промени и стареене.

Бременност

Пример за приложение на коригирани с възрастта тиреостимулиращ хормон референтни диапазони за лечение на пациенти. LT4 левотироксин, TSH тироид-стимулиращ хормон

Корекции на дозата на левотироксин, свързани със съпътстващи медицински състояния и лекарства

Левотироксинът се абсорбира най-добре, когато стомашната среда е кисела и се абсорбира главно в йеюнума и илеума [51]. Той се метаболизира предимно чрез де-йодиране, но също така се метаболизира чрез конюгация, декарбоксилиране и дезаминиране. Въз основа на този път към и извън тялото, има много медицински състояния и лекарства, които могат да повлияят на тези стъпки и да променят изискването за доза левотироксин. Две проучвания илюстрират комбинираното въздействие на медицински състояния и лекарства [52, 53]. Проучване на база данни, спонсорирана от фармацевтична компания, идентифицира стомашно-чревни състояния и медикаменти като терапии за понижаване на желязото, калция и киселини като свързани с трудности при контролиране на симптомите на хипотиреоиди и чести промени в дозите на левотироксин [52]. Стомашно-чревни състояния и интерфериращи лекарства също са идентифицирани като свързани с откриването на пациенти, изискващи по-високи от предвидените дози левотироксин при одит на пациенти, лекувани от лекари в националната здравна система в Шотландия [53].

Медицинско състояние

Пример за балансиране на рисковете и ползите, за да се избере целевата стойност на тиреостимулиращия хормон за пациент. LT4 левотироксин, TSH тироид-стимулиращ хормон

Различни стомашно-чревни състояния могат да бъдат свързани с намалена абсорбция на левотироксин и по-високи серумни нива на TSH, когато състоянието не се лекува в сравнение с това, когато състоянието се лекува [51]. Тези състояния включват гастрит, цьолиакия и непоносимост към лактоза. Асоциираният с Helicobacter pylori гастрит се свързва с повишена нужда от левотироксин, като повишената нужда отзвучава при лечение на гастрит [58, 59]. По същия начин, нелекуваната цьолиакия е свързана с висока нужда от левотироксин, която се отстранява чрез диетично лечение на цьолиакия [60, 61]. Същият модел е демонстриран при непоносимост към лактоза [62]. Докато всяко от тези състояния остава в нелекувано състояние, изглежда, че абсорбцията на левотироксин е по-добра, когато течният левотироксин се използва за терапия на пациента [63–65]. Нефротичният синдром е друго медицинско състояние, свързано с необходимостта от повишена доза левотироксин, вероятно поради загуба на тиреоидни хормони в урината, придружаваща загубите в урината на тироксин-свързващия глобулин [66].

Лекарства, добавки и храни

Лекарствата могат да променят нуждата на пациента от левотироксин чрез различни механизми (Таблица 1). Тези механизми включват променена абсорбция на левотироксин, променен синтез или освобождаване на хормони на щитовидната жлеза (теоретично подходящи за тези, които все още имат някаква остатъчна функция на щитовидната жлеза), променен транспорт на левотироксин, променен метаболизъм на левотироксин и променена секреция на TSH. Частичен списък на някои от замесените лекарства е показан в таблица 1, а по-пълна дискусия за тези лекарства може да бъде намерена в няколко прегледни статии [8, 51, 67–69]. В повечето случаи нетният резултат е необходимост от повишена доза левотироксин. Класически пример за лекарство, което причинява повишено изискване за левотироксин, е естрогенната терапия [70, 71], която е свързана с повишени нива на тироксин-свързващ глобулин. Инхибиторите на тирозин киназата могат да имат множество ефекти, включително да причинят повишена нужда от левотироксин чрез увеличаване на метаболизма на левотироксин (фиг. 5) [68, 72].

маса 1

Лекарства, засягащи нуждата от левотироксин и механизма на променената нужда

Лекарство Изменено изискване на LT4 Изменено усвояване на LT4 Изменен синтез или освобождаване на TH Променен транспорт Променен метаболизъм Променена секреция на TSH
Естроген↑ ×
Андрогени↓ ×
Глюкокортикоиди↓ × ×
Фенобарбитал↑ ×
TKI↑ ↓ ×
Рифампин↑ ×
Сертралин↑ ×
Амиодарон↑ ↓ × ×
Йод↑ ↓ ×
Литий↑ ↓ ×
Допамин, добутамин ×
Бексаротен↑ ×
Калциев карбонат↑×
PPI↑×
Железен сулфат↑×
Холестирамин↑×
Фосфатни свързващи вещества↑×

LT4 левотироксин, PPI инхибитори на протонната помпа, TH щитовиден хормон, THS тироид-стимулиращ хормон, TKI тирозин киназни инхибитори

Пример за това как да се коригира дозата на левотироксин при пациенти, получаващи едновременно лекарства. LT4 левотироксин, rT3 обратен трийодтиронин, Т3 трийодтиронин, TSH тироид-стимулиращ хормон

Ако левотироксин се поглъща заедно с храна, неговата абсорбция може да бъде нарушена [15, 51]. Храните, съдържащи соя, са пример за вещество, което може да намали абсорбцията (фиг. 6) [73]. Калциевите добавки [74, 75] и желязото [76, 77] също намаляват абсорбцията и по този начин увеличават необходимостта от доза левотироксин или увеличават серумния TSH [52, 53]. Витамин С е самостоятелен пример за добавка, която всъщност може да намали нуждата от левотироксин, като засили абсорбцията му, поне при пациенти с гастрит [78].

Пример за това как да коригирате дозата на левотироксин при пациенти, консумиращи храни, които могат да нарушат абсорбцията. LT4 левотироксин, TSH тироид-стимулиращ хормон