Субекти

Резюме

Аланин аминотрансферазата (ALT) предсказва диабет тип 2, но не е сигурно дали предсказва и гестационен захарен диабет (GDM). Набрахме 17359 китайки с ALT, измерени през първия триместър. На 24–28 гестационна седмица всички жени са били подложени на 50-грамов 1-часов тест за глюкозно предизвикателство (GCT), последван от 75-грамов 2-часов орален глюкозен толеранс, ако резултатът от GCT е бил ≥7,8 mmol/L. Ограничен кубичен сплайн анализ е използван за изследване на пълен обхват на рисковите връзки на нивата на ALT с GDM. Относителният излишен риск поради взаимодействие, приписваща се пропорция поради взаимодействието и синергичен индекс бяха използвани за оценка на адитивното взаимодействие между висок ALT и наднормено тегло/затлъстяване за GDM. И накрая, 1332 (7,7%) жени са имали GDM. Нивата на ALT са положително свързани с риска от GDM без ясен праг. Използване на нива на ALT

Въведение

Гестационният захарен диабет (GDM) се определя като всяка степен на непоносимост към глюкоза с настъпване или първо разпознаване по време на бременност 1. GDM е свързан с неблагоприятни краткосрочни и дългосрочни здравни резултати както при майките, така и при тяхното потомство 2,3. Разпространението на GDM се увеличава в световен мащаб 4. В Тиендзин, Китай, разпространението на GDM се е увеличило от 2,3% през 1999 г. на 9,3% през 2010–2012 г. 5. Въпреки че нашата група 6 и други 7 показаха, че намесата в начина на живот е в състояние да подобри резултатите от бременността, скорошно проучване не показа, че намесата в начина на живот е в състояние да намали риска от GDM 8. Тъй като GDM е вероятно да бъде причинено от множество фактори, от основно значение е да се установят нови рискови фактори и да се проучат взаимодействията между рисковите фактори, за да се идентифицират жени с висок риск за намеса по време или преди бременността.

В тази потенциална кохорта от бременни жени, създадена от 2010 до 2012 г. в Тиендзин, Китай, ние имахме за цел да проучим 1) дали нивата на ALT през първия триместър прогнозират GDM при китайски жени; и 2) дали повишената ALT и майчиното наднормено тегло/затлъстяване през първия триместър са имали синергичен ефект към увеличаване на риска от GDM.

Методи

Проучете популацията и настройките

Скрининг и диагностика на GDM

Всички жени са били подложени на 50-грамов 1-часов GCT между 24 и 28 гестационна седмица в болниците за първична медицинска помощ. Нивата на плазмената глюкоза (PG) се измерват, като се използва венозна кръв на гладно, взета 60 минути след поглъщането на 200 ml 25% разтвор на глюкоза. Жени с положителни резултати (PG ≥7,8 mmol/L) бяха насочени към клиниката на TWCHC, за да се подложат на 75-грамова 2-часова OGTT, за да потвърдят диагнозата GDM. Плазмената глюкоза се измерва три пъти (сутрин след гладуване през нощта най-малко 8 часа, 1 час и 2 часа след поглъщането на 300 ml 25% разтвор на глюкоза) с помощта на автоматичен анализатор (Toshiba TBA-120FR, Япония) с коефициент отклонение 19 .

Клинични и лабораторни измервания и събиране на данни

Серумните ALT и HBsAg бяха измерени след еднодневно гладуване, заедно с други рутинни изследвания на антенатална кръв по време на първото посещение на предродилна помощ. Нивата на ALT бяха тествани с помощта на автоматизиран ензимен метод (Toshiba TBA-120FR, Япония). Коефициентите на вариация за ALT са между 3 и 83,2% и 9,21%. HBsAg се тества, като се използва ензимно-свързан имуносорбентен анализ (ELISA) (Xiamen Xinchuang Assay Kit). Не са измерени други показатели за чернодробната функция.

Височината, теглото и кръвното налягане на майката (BP) бяха измерени с помощта на стандартизиран протокол от еднакво обучени медицински сестри в болниците за първична помощ по време на първото посещение на предродилна помощ. Теглото е измерено с точност до 0,1 кг, а височината е измерена с точност до 0,5 cm. Теглото се измерва отново, когато се извърши GCT. Тъй като наддаването на тегло през първия триместър на бременността е малко и незначително 20, ние използвахме телесното тегло при първото посещение на предродилна помощ като телесно тегло преди бременността, за да оценим индекса на телесна маса преди бременността (ИТМ). ИТМ се изчислява като тегло при първото посещение на предродилна помощ в килограми (kg), разделено на квадратен телесен ръст в метър (m). Групите за ИТМ при първото посещение на предродилни грижи бяха определени въз основа на критериите, препоръчани от Световната здравна организация (СЗО): поднормено тегло (2), нормално тегло (18,5 до 24,9 kg/m 2), наднормено тегло (25,0 до 29,9 kg/m 2) и затлъстяване (≥30,0 kg/m 2) 21. BP в седнало положение се измерва след поне 10 минути почивка с калибриран живачен сфигмоманометър.

Други данни бяха събрани надлъжно, като бяха използвани поредица от въпросници, попълнени от доставчици на грижи/бременни жени при първото посещение на предродилна помощ и GCT време, включително възраст на майката, фамилна анамнеза за диабет при роднини от първа степен, паритет, етническа принадлежност, постигнато образование, обичайно пушене преди по време на бременност и консумация на алкохол преди или по време на бременност. Постигнатото образование е класифицирано на> 12 години и ≤12 години обучение. Обичайното пушене преди или по време на бременност се определя като непрекъснато пушене на една или повече цигари на ден в продължение на поне 6 месеца преди бременността или пушене на една или повече цигари на ден по време на бременност.

статистически анализи

Данните бяха анализирани с помощта на IBM SPSS Statistics 20.0 (IBM SPSS, Чикаго, IL), освен ако не е посочено друго. Стойност P от 22. Избрахме 5 възела при квантили 0,050, 0,275, 0,500, 0,725 и 0,950, тъй като се предполага, че 4 или 5 възела предлагат адекватно прилягане на модела, което представлява добър компромис между гъвкавостта и загубата на прецизност, причинени от пренастройване на малък проба. Използването на RCS в бинарни регресионни модели е описано подробно от Harrell 22. Подобно на нашите предишни анализи 23, ИЛИ на точки 2 спрямо 1 на променлива X може да се изчисли чрез exp (Y2 – Y1), където Y1 и Y2 са съответните стойности на функцията на сплайн на 2 точки на променлива X. Ако изберем правилната точка Y1 като референт, exp (Y2 – Y1) означава ИЛИ на точка 2 спрямо точка. В това проучване стойността на ALT с най-нисък риск от GDM беше използвана като референт и OR-овете на всички останали нива на ALT спрямо референтната стойност бяха изчислени и начертани спрямо съответните им нива на ALT. Тъй като няма ясно изразени прагови точки на ALT за GDM, ние произволно стратифицираме ALT на три групи в две гранични точки, 22 U/L (също 75-ти персентил) и 40 U/L, т.е. препоръчителната точка на прекъсване за определяне нарушена чернодробна функция 24 .

За сравнение на разликата между GDM групата и групата, която не е GDM, за непрекъснати променливи беше използван студентски t-тест или U-тест на Mann-Whitney, а за категорични променливи тест Chi-square или точен тест на Fisher. Използвани са бинарни логистични регресионни модели за получаване на коефициенти на коефициенти (ORs) и техните 95% доверителни интервали (CI) при еднопроменлив и многовариативен анализ. Мултивариативният анализ е коригиран за възрастта на майката, ръста, фамилната анамнеза за диабет, паритета, образованието, етническата принадлежност на Хан, гестационната възраст при първото посещение на предродилна грижа, систоличния BP и ИТМ при първото посещение на предродилна грижа, многоплодната бременност, обичайния пушач преди/по време на бременност, консумация на алкохол преди/по време на бременност, гестационна възраст при GCT и наддаване на тегло от първото посещение на предродилна помощ по време на GCT .

Добавеното взаимодействие между майката с наднормено тегло/затлъстяване при първото посещение на предродилна грижа и нивата на ALT за риск от GDM е използвано за проверка на възможните синергични ефекти. Три индикатора, относителен излишен риск поради взаимодействие (RERI), приписваща се пропорция поради взаимодействие (AP) и синергичен индекс (S), бяха използвани, за да се прецени дали адитивното взаимодействие е статистически значимо. Наличен беше подробен метод за изчисляване (достъпен на http://www.epinet.se) 25. Накратко, RERI е излишъкът на риск поради взаимодействие спрямо риска без излагане. AP е относителният дял на заболяването, който се дължи на взаимодействието между индивидите с двете експозиции. S е излишният риск от двете експозиции, когато има адитивно взаимодействие, спрямо риска от двете експозиции без взаимодействие. Значителният RERI> 0, AP> 0 или S> 1 показва допълнително взаимодействие.

Бяха проведени два анализа на чувствителността в независими и адитивни модели на взаимодействие, за да се проверят въздействията на изключването на 764 жени с положителен резултат от GCT, но не са подложени на OGTT. Едната беше повторното включване на тези 764 жени, като се предположи, че всички имат GDM, а другата, като се предположи, че всички нямат GDM. Във всички анализи стойностите на P и 95% CI, получени от многобройни сравнения, бяха коригирани, използвайки процедурата за понижаване на Bonferroni на Ryan-Holm 26 .

Резултати

Характеристики на изследваната популация

Сред 17 359 жени, които са посетили първото посещение на предродилна помощ, средната възраст е 28,5 (SD: 2,8) години, средната височина е 163,2 (SD: 4,7) cm, средният ИТМ при първото посещение на предродилна помощ е 22,3 (SD: 3,4) kg/m 2 и средната диастолична/систолична АН при първото посещение на предродилна помощ са били 68,4/105,6 (SD: 7,7/10,6) mmHg. От всички жени 96,8% са били безплодни, 15,6% са с наднормено тегло и 3,0% са с наднормено тегло. Средните нива на ALT при първото посещение на предродилна помощ са 15 U/L (интерквартилен диапазон: 11–22 U/L). Общо 1332 жени (7,7%) са диагностицирани с GDM. Жените с GDM са по-възрастни, по-ниски, имат по-висок ИТМ и систоличен/диастоличен АД при първото посещение на предродилна помощ, по-вероятно е да са мултипара и хан-етнически, имат фамилна анамнеза за диабет при роднини от първа степен и обичайна употреба на тютюн бременност, отколкото жени без GDM (Таблица 1). Жените с GDM са имали по-високи средни нива на ALT при първото посещение на предродилна помощ (18 U/L срещу 15 U/L, P Таблица 1 Клинични и биохимични характеристики на пациентите според появата на гестационен захарен диабет.

Асоциациите на риска от нивата на ALT и наднорменото тегло/затлъстяването при майката с GDM

При анализ на сплайна нивото на ALT е линейно свързано с OR на GDM, започвайки от ниво доста под 22 U/L и бързо се ускорява, достигайки плато от 40 U/L (5,6% от жените са ≥40 U/L) (Фигура 1) . Размерът на ефекта е отслабен след коригиране за ковариабилни, но остава значим. При еднопроменлив анализ, както повишените нива на ALT, така и майчиното наднормено тегло/затлъстяване при първото посещение при антенатални грижи са свързани с повишен риск от GDM (Таблица 2). При многовариационен анализ, след корекция за ковариати, в сравнение с референтната група (ALT 2), наднорменото тегло [коригирано OR: 2.10 (1.80–2.46)] и затлъстяването [коригирано OR: 2.68 (1.96–3.65)] също са свързани с GDM в степенуван начин (P стойност за тенденция: Таблица 2 Съотношения на коефициенти (OR) на нивото на аланин аминотрансфераза за риска от гестационен захарен диабет.

аланин

Пълна гама асоциации между аланин аминотрансфераза (ALT) през първия триместър и риска от гестационен захарен диабет (GDM) при китайски бременни жени.

Извършен е допълнителен анализ с допълнителна корекция за нивата на PG по време на GCT. В сравнение с референтната група (ALT 2 като референтна група, майката с наднормено тегло/затлъстяване при първото посещение на предродилна грижа увеличава коригираното ИЛИ на повишени нива на ALT (≥22 U/L) за риск от GDM от 1,44 (1,23 до 1,69) до 3,46 2.79 до 4.29) със значително адитивно взаимодействие (P Таблица 3 Адитивно взаимодействие между ниво на ALT ≥22 U/L и BMI≥25 kg/m 2 за риск от гестационен захарен диабет.

Анализи на чувствителността

Включихме повторно 764 жени, които не се подложиха на OGTT и предположихме, че всички те нямат GDM. В подобен мултивариативен модел в сравнение с референтната група на ALT (Таблица 4 Мултивариабилен анализ на чувствителността на коефициентите на вероятност (ORs) на нивото на аланин аминотрансфераза за риск от гестационен захарен диабет.

Дискусия

При китайски бременни жени високите нива на ALT през първия триместър, дори в рамките на нормалните граници, са независимо свързани с повишен риск от GDM, без видим праг. В допълнение, повишените нива на ALT, произволно дефинирани като ≥22 U/L, и наднорменото тегло/затлъстяването на майката, определени като ≥25 kg/m 2, имат синергичен ефект към увеличаване на риска от GDM.

Връзката между повишения риск от ALT и GDM може да се дължи на споделени патофизиологични механизми между GDM и диабет тип 2, тъй като и двете заболявания споделят много често срещани рискови фактори. ALT е цитозолен ензим, който има най-високи концентрации в черния дроб. При наличие на чернодробно увреждане, като инфекция, токсини и исхемия, ALT се освобождава от увредените чернодробни клетки с повишен серумен ALT. От друга страна, лекото повишаване на нивото на ALT, често в рамките на нормалните граници, може да отразява натрупването на мазнини, което е маркер на NAFLD, а не чернодробно увреждане 28. NAFLD е силно свързана със затлъстяването и инсулиновата резистентност 13,29, които водят до диабет тип 2, отчасти медииран чрез ендотелна дисфункция 30,31, особено при пациенти с други предразполагащи фактори като генетика.

В заключение, повишената ALT през първия триместър е свързана с повишен риск от GDM без ясен праг и майчиното наднормено тегло/затлъстяване при първото посещение на предродилна помощ допълнително засилва асоциацията на риска между висок ALT и GDM. В допълнение към документирането на конвенционални рискови фактори, включително наднормено тегло/затлъстяване, измерването на нивата на ALT през първия триместър може да се използва за идентифициране на жени с висок риск за ранно откриване и профилактика на GDM, ако тези констатации могат да бъдат повторени в други кохорти.

Допълнителна информация

Как да цитирам тази статия: Ленг, Дж. и др. Плазмените нива на аланин аминотрансфераза през първия триместър идентифицират високорискови китайки за гестационен диабет. Sci. Представител. 6, 27291; doi: 10.1038/srep27291 (2016).