Катедра по акушерство и гинекология, Медицинско училище Уейк Форест, Уинстън-Салем, Северна Каролина, САЩ

произход

Отделение по акушерство и гинекология, Университетска болница Оденсе, Одензе, Дания

Кореспонденция

Мартин Рудницки, отделение по акушерство и гинекология, Университетска болница Оденсе, 5000 Одензе, Дания.

Катедра по акушерство и гинекология, Медицинско училище Уейк Форест, Уинстън-Салем, Северна Каролина, САЩ

Катедра по акушерство и гинекология, Медицинско училище Уейк Форест, Уинстън-Салем, Северна Каролина, САЩ

Катедра по акушерство и гинекология, Медицинско училище Уейк Форест, Уинстън-Салем, Северна Каролина, САЩ

Катедра по акушерство и гинекология, Медицинско училище Уейк Форест, Уинстън-Салем, Северна Каролина, САЩ

Отделение по акушерство и гинекология, Университетска болница Оденсе, Одензе, Дания

Кореспонденция

Мартин Рудницки, отделение по акушерство и гинекология, Университетска болница Оденсе, 5000 Одензе, Дания.

Катедра по акушерство и гинекология, Медицинско училище Уейк Форест, Уинстън-Салем, Северна Каролина, САЩ

Катедра по акушерство и гинекология, Медицинско училище Уейк Форест, Уинстън-Салем, Северна Каролина, САЩ

Катедра по акушерство и гинекология, Медицинско училище Уейк Форест, Уинстън-Салем, Северна Каролина, САЩ

Резюме

Съкращения

Ключово съобщение

Ендометриозата се причинява отчасти от загуба на сигнали за прогестерон в еутопични и ектопични ендометриални тъкани. Изясняването на етиологията на прогестероновото бездействие ще даде възможност за формулиране на ефективни терапии, насочени към управление на симптомите и превенция.

Въведение

Доказателства за резистентност към прогестерон при ендометриоза

Първото публикувано доказателство, което подкрепя концепцията за резистентност към прогестерон, е откритието на Attia et al. 4, че рецепторните PR-B иРНК и протеиновите нива са значително намалени при лезии на ендометриоза, докато изоформите на PR-A обикновено са пощадени. Впоследствие поредица от проучвания с микрочипове на генна експресия на ендометриума показват, че гените, регулирани с прогестерон [например гликоделин, N-ацетилглюкозамин-6-О-сулфотрансфераза, 17β хидроксистероид дехидрогеназа 2 (17βHSD2)] бяха понижени в тъкани, получени от субекти с ендометриоза, в сравнение с жени без лапароскопски доказателства за ендометриоза 5 .

Както е посочено по-горе, намаляване на експресията на 17βHSD2 е отбелязан в еутопичния ендометриум при многобройни изследвания на ендометриоза 5. Този ензим играе ключова роля в превръщането на биологично активния естрадиол в по-малко мощния естрон и следствие от намалената му експресия е засилената активност на естрадиола в ендометриозните лезии, дори в присъствието на прогестинова терапия. Неспособността на ендометриозните лезии да се регулират нагоре 17βHSD2 в отговор на прогестерон може да се дължи на намалена експресия на PR-B в стромални клетки на тази тъкан, като по този начин естрадиоловата активност се проверява в тези лезии.

50% в ендометриума от жени с ендометриоза. Последствие от ниската експресия на Cx43 е, че стромалната комуникация между клетките се нарушава и децидуята не успява да приеме фенотип, идеален за ембрионална възприемчивост 8 .

Точният (ите) механизъм (и), чрез който се намалява прогестероновият отговор при пациенти с ендометриоза, остава неясен (и). Някои проучвания показват неадекватно покачване на системните нива на прогестерон 9, докато други не показват разлики 10. Тази устойчивост може да бъде доказана и чрез променена експресия на ядрени прогестеронови рецепторни изоформи PR-A и PR-B, коактиватори на стероидни рецептори и многобройни ефектори 2, 5. Освен това, когато здравите жени, потиснати от агонист на гонадотропин освобождаващ хормон (GnRH), са били допълнени с екзогенен прогестерон, не са наблюдавани значителни разлики в хистологията на ендометриума, дори при ниски серумни нива на прогестерон. Следователно, нарушеното действие на прогестерон в ендометриума на пациенти с ендометриоза вероятно се дължи на присъщата прогестеронова резистентност на самия ендометриум, а не на нарушената секреция на прогестерон 11 .

Причини за резистентност към прогестерон при ендометриоза

Вродени

Възпаление

Други цитокини също играят жизненоважна роля в резистентността към прогестерон чрез промяна на PRs. Туморният фактор на некроза (TNF) -α и интерлевкинът (IL) -1β директно намаляват нивата на двете PR-изоформи, вероятно чрез епигенетични модификации. Например, излагането на TNF-α води до промоторно хиперметилиране на PR-B изоформата в ендометриотични клетки, причинявайки намаляване на експресията и увеличаване на съотношението PR-A/PR-B 20. Провъзпалителните цитокини могат също да нарушат рецепторната функция чрез промени в стероидните рецепторни протеини на шаперон, като имунофилин FK506 свързващ протеин 5 (FKBP5), и рецепторни коактиватори като индуцируем от водороден пероксид клон 5/андрогенен рецептор коактиватор 55 (HIC ‐ 5/ARA55) 21. Други механизми, чрез които провъзпалителните цитокини нарушават PR функцията, са чрез пряка конкуренция за рецепторните корегулатори или намеса между функционалните мостове, свързващи PRs и други транскрипционни фактори, като FOXO1, от съществено значение за експресията на ключови PR целеви гени 18. PR функцията може да бъде модулирана по специфичен за клетките и контекста начин от множество посттрансляционни модификации, включително сериново фосфорилиране, убиквитинация и сумоилация, които от своя страна влияят върху тяхната стабилност, полуживот, трафик, транскрипционна активност и селективност на целевия ген 2 .

Ретрограден мензис

Ретроградната менструация сама по себе си може да предизвика състояние на резистентност към прогестерон, отчасти чрез перитонеално възпаление. В нечовешки модел на примати на хирургично индуцирана ендометриоза, при който менструалният ендометриум е оперативно трансплантиран в тазовата кухина на здрави бабуини, моделът на евтопична ендометриална генна експресия е променен 22. Докато някои гени остават нерегулирани през 16-месечния ход на тези експерименти, други изглежда се самокоректират след остра, преходна регулация (като c-fos, за която се предполага, че инхибира PR-медиираната генна експресия). Това откритие предполага, че може да са необходими повтарящи се циклични ретроградни менструации, за да се поддържа хронична възпалителна среда в перитонеалната кухина, за да се постигне дългогодишна резистентност към прогестерон. Алтернативно, жените и нечовешките примати със спонтанна ендометриоза могат да носят популации от ендометриални клетки, които са присъщо нечувствителни към прогестерона, както някои от другите хипотези, обсъдени по-горе, показват.

Диоксин

Ролята на токсичните фактори за околната среда в генезиса на ендометриоза представлява значителен интерес. Полихолорофенилите, по-специално диоксинът [2,3,7,8-тетрахлордибензо-п-диоксин (TCDD)] се предполага, че предизвикват резистентност към прогестерон и ендометриоза 23. Диоксиноподобните съединения са устойчиви органични замърсители, които попадат в околната среда като странични продукти от селскостопански пестициди и изгаряне на отпадъци. Тези съединения са устойчиви на разграждане и се биоакумулират, особено в хранителни източници 24. Голяма част от доказателствата, досега влияещи на тези съединения в развитието на ендометриоза, са анекдотични и първоначално се основават на факта, че в Белгия е установено, че има много висока честота на ендометриоза и високи нива на замърсяване с TCDD. Поради склонността на това липофилно съединение да се натрупва в богати на мазнини тъкани в човешкото тяло, кърмата може да съдържа високи нива на TCDD 23. Нечовешките модели на примати потвърждават корелацията на ендометриозата с експозицията на TCDD. Едно проучване установи значително повишена честота на ендометриоза при резус маймуни, изложени на TCDD в продължение на четири години 25 .

Мезенхимни стволови клетки

Генетика

Епигеномика и епигенетика

Допълнителни доказателства, че епигенетичната среда се променя при ендометриоза, се проявяват чрез свръхекспресия на ДНК метилтрансферазите, които катализират ДНК метилирането (като DNMTs 1, 3A и 3B). Wu и колеги съобщават, че DNMT1, 3a и 3b са свръхекспресирани в ектопичен ендометриум от пациенти с болест в сравнение с еутопичен ендометриум, което прави ектопичния ендометриум податлив на хиперметилиране на ключови транскрипционни фактори. Други доказателства за епигенетични модификации включват транскрипционния фактор стероидогенен фактор -1 (SF-1), където намаленото метилиране в генния промотор на ендометриотични клетки води до повишена експресия на SF-1 в ектопични импланти и отчита високата локална продукция на ароматаза. Освен това, ER β β промоторът е хипометилиран в ендометриотични импланти, което може да улесни сигнализирането на естроген и неконтролирана пролиферация на клетки в тези импланти 40. И обратно, хиперметилирането може да бъде предполагаема причина за значително намалена експресия на подтискащия подвижността клетъчен адхезивен протеин Е-кадхерин в ендометриотичните клетки. Лечението с инхибитор на хистоновата деацетилаза, трихостатин А, възстановява експресията на Е-кадхерин и намалява инвазивността на ендометриотичните клетки 41 .

МикроРНК

Ретиноидна резистентност

(CRABP2) и свързващ мастните киселини протеин, епидермален (FABP5), които са отговорни за доставянето до ретиноидни рецептори RARα/RXRα (рецептори на ретиноева киселина и ретиноинд X) и PPARβ/δ (активирани рецептори на пероксизомен пролифератор β и δ), съответно. Нивата на CRABP2 са драстично намалени, докато нивата на FABP5 са минимално намалени, което води до преференциално пренасочване на RA към PPARβ/δ. Установено е, че експресията на всички известни RA рецептори е намалена в ендометриозната тъкан 47. Обратно, ензимите, отговорни за катаболизма на RA, като RA-метаболизиращия член B1 ензим на P450 суперсемейство, са значително увеличени.

Нарушеното действие на прогестерона вероятно е отговорно за променената функционалност на RA в стромалните клетки на ендометриозната тъкан. STRA6 и CRABP2 се активират от прогестерона в стромалните клетки и нокаут проучванията показват, че намалената експресия води до анти-апоптотичен, пролиферативен фенотип. Освен това, поради резистентността към прогестерон, има преференциално пренасочване на RA към PPARβ/δ, както беше споменато по-горе, което може да насърчи клетъчното оцеляване 48. Като цяло тези открития илюстрират, че неспособността на прогестерона да усили регулирането на действието на RA води до пролиферативно състояние с минимална диференциация, като по този начин насърчава оцеляването на ендометриозните клетки. Въз основа на нововъзникващи доказателства, RA и RA агонистите могат да играят терапевтична роля в лечението поради техния потенциал за преодоляване на резистентността към прогестерон при болестни състояния. В действителност е доказано, че лечението на ендометриотични клетки с фенретинид, синтетичен аналог на ретиноид, увеличава апоптозата и намалява клетъчната пролиферация 49. Необходими са допълнителни проучвания, за да се установи твърдо терапевтичната роля на RA при ендометриоза, като се има предвид тератогенният потенциал на този клас лекарства.

Корекция на резистентност към прогестерон

Синтетични прогестини, диеногест и алтернативни начини на приложение

Други стратегии

Заключения